Le patient diabétique de type 2 : l'importance de préserver le capital cardiovasculaire

Prévenir le diabète chez les hypertendus : l’intérêt de bloquer le SRAA   Les recommandations 2007 des Sociétés européennes d’hypertension artérielle et de cardiologie pour la prise en charge de l’HTA mettent l’accent sur : - l’atteinte des organes cibles, notamment l’atteinte rénale. - le syndrome métabolique qui fait partie des pathologies associées comportant un haut ou même un très haut risque cardiovasculaire. En France, l’enquête FLAHS 2006 a retrouvé une prévalence de l’obésité abdominale chez les sujets hypertendus traités, à 43 % chez la femme et à 33 % chez l’homme. L’étude ALLHAT a montré que seul un IEC (lisinopril) avait un effet favorable sur la survenue de nouveaux cas de diabète alors qu’un diurétique et un inhibiteur calcique n’avaient aucune action. L’étude LIFE quant à elle montrait que le losartan réduisait de 25 % le risque de survenue d’un diabète par rapport aux patients traités par aténolol. Enfin, VALUE avait classé par ordre d’efficacité les classes ayant un effet préventif : - les ARAII, - les IEC, - les inhibiteurs calciques. Le blocage du SRA diminue l’insulinorésistance et augmente l’adiponectine plasmatique. La comparaison des effets de différentes classes antihypertensives sur les taux plasmatiques d’adiponectine montre que seuls les agents bloquant le SRA, administrés pendant 2 mois, entraînent une augmentation significative.   HTA chez le diabétique : place des associations ARA II et diurétiques Les études cliniques confirment toutes que le seul contrôle tensionnel permet de diminuer la mortalité cardiovasculaire, que le patient hypertendu soit diabétique ou non. Prescrits en monothérapie, les ARAII permettent d’atteindre l’objectif thérapeutique d’une PA < 140/90 mmHg dans 14 à 32 % des cas, selon la molécule et la posologie utilisée. Quand l’objectif tensionnel est plus ambitieux, PA < 130/85 mmHg, les mêmes molécules aux mêmes posologies n’atteignent cet objectif que dans 3 à 12 % des cas. Ces résultats soulignent l’intérêt des associations d’antihypertenseurs. La cible tensionnelle recommandée est fixée par l’ESH-ESC à 130/80 mmHg. Pour atteindre cet objectif, certaines recommandations s’imposent : - il faudra fréquemment recourir à au moins deux antihypertenseurs ; - un agent bloqueur du SRA doit figurer dans l’association et doit être préféré lorsque la monothérapie est suffisante ; - la présence d’une microalbuminurie doit conduire à la mise en route rapide d’un traitement antihypertenseur, même si les chiffres tensionnels sont proches de la normale. Les inhibiteurs du SRA ont montré un effet marqué sur la réduction de la protéinurie et doivent être utilisés de préférence. Il existe de nombreuses données en faveur de l’utilisation de la combinaison ARAII-diurétique chez l’hypertendu diabétique avec des avantages certains, en termes de tolérance et d’observance du traitement.   Traitement médicamenteux du diabète de type 2 : au-delà des recommandations ! L’étude UKPDS avait montré que en diminuant le taux d’HbA1c de 1 %, on obtenait une réduction de 30 % des complications de microangiopathie et que la stratégie de la monothérapie est insuffisante pour contrôler l’HbA1c C’est la défaillance insulinosecrétoire qui est l’origine de cet échec.   Les médicaments à utiliser en fonction des objectifs recherchés   – Diminuer l’excès de graisse viscérale et tissulaire : glitazone, rimonabant ou agoniste du GPL1 – Augmenter l’insulinosensibilité musculaire : glitazone, metformine – Diminuer l’absorption intestinale de glucose : inhibiteur des alphaglucosidases – Protéger les cellules pancréatiques bêta : glitazone, peut-être metformine ou GPL1 – Diminuer la production hépatique de glucose : metformine, glitazone, agoniste GPL1 – Augmenter l’insulinosecrétion : sulfamides, glinides et analogues GPL1 – Remplacer l’insulinosecrétion défaillante : insuline.   La place des nouveaux hypoglycémiants oraux Les glitazones Leur puissance correspond à une diminution moyenne de l’HbA1c de 1 %. Tous les critères intermédiaires sont améliorés par cette classe thérapeutique. Du point de vue des événements cardiovasculaires, on observe une diminution des accidents vasculaires cérébraux, mais il n’y a pas de réduction significative des événements coronaires : Le rimonabant Antagoniste des récepteurs CB1 du système endocanabinoïde, il diminue la graisse viscérale. La baisse du taux d’HbA1c est d’environ 0,7 %. On ne dispose pas d’étude comparative directe avec les hypoglycémiants oraux. Les agonistes du GPL1 Les agonistes du GPLI augmentent l’insulinosécrétion glycémie-dépendante, diminuent le glucagon, ralentissent la vidange gastrique ce qui diminue l’hyperglycémie postprandiale. La résultante sur le taux d’HbA1c est une baisse d’environ 1 %, avec une perte de poids d’environ 2 à 5 kg. Les inhibiteurs DPP-4 Ils inhibent la dégradation de 20 peptides. Ils diminuent l’HbA1c de 0,5 à 1,3 %, en fonction du taux initial de l’hémoglobine glycosylée.   En pratique   Après les mesures hygiénodiététiques et l’éducation thérapeutique, selon le taux d’HbA1c, on pourra proposer : – si l’HbA1c > 6 : la metformine ; – si l’HbA1c > 6,5 : une bithérapie classique (metformine et sulfamide), ou une bithérapie nouvelle (metformine + glitazone ou inhibiteur DPP4 ou rimonabant), ou encore une bithérapie très nouvelle (glitazone + rimonabant ou glitazone + inhibiteur DPP4) ; – enfin, si l’HbA1c > 7 : une trithérapie ou en cas d’échec, une quadrithérapie ou une injection de GPL1 ou le recours à l’insuline.   Les inhibiteurs de la DPP-4 : une nouvelle voie pour agir L’insuline et le glucagon régulent l’homéastasie du glucose. Ces deux hormones sont elles mêmes dépendantes d’un 3e groupe hormonal, les incrétines, composé essentiellement du GLP-1 (Glucagon Like peptide-1) et du GIP (Glucose dependant Insulinotropic Polypeptide). Les incrétines sont secrétées par l’intestin, en réponse à l’ingestion de glucose. Elles stimulent les récepteurs des cellules bêta du pancréas, amplifient la sécrétion d’insuline, inhibent la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas et diminuent ainsi la production de glucose par le foie. Les incrétines sont dégradées très rapidement par l’enzyme DPP-4 (dipeptyl peptidase 4). La sitagliptine : premier inhibiteur de la DPP-4 La sitagliptine (Januvia®) est le premier inhibiteur DPP-4 diponible. Il peut augmenter de 2 à 3 fois le niveau plasmatique d’incrétines actives. Une seule dose de sitagliptine permet une augmentation des taux plasmatiques de GLP-1 et GIP pendant 24 heures. Les effets de Januvia® en monothérapie Januvia® entraîne une baisse significative de l’HbA1c de 0,79 %. Elle diminue la glycémie à jeun de 17 mg/dl et la glycémie postprandiale de 46,7 mg/dl (p < 0,001). Enfin, les marqueurs de la fonction cellulaire bêtapancréatique sont améliorés. Les effets de Januvia® en association avec la metformine et la pioglitazone Le profil de la glycémie des 24 h, rythmé par les 3 repas est significativement amélioré par l’association de la sitagliptine avec la metformine. Chez les patients non équilibrés par la metformine, l’association de la sitagliptine avec la metformine a permis de réduire le taux d’HbA1c de 0,65 %. De même, l’association de la sitagliptine avec la pioglitazone, a permis de réduire le taux d’HbA1c de 0,70 %, en moyenne. Qu’il soit prescrit en monothérapie ou en association, Januvia® 100 mg/j, permet d’accroître significativement le pourcentage de patients atteignant l’objectif thérapeutique : HbA1c < 7 %. Dans toutes les études, la réduction de l’HbA1c obtenue par la sitagliptine a été d’autant plus importante que la valeur initiale était élevée. Le profil de tolérance de la sitagliptine est globalement favorable (pas d’augmentation du nombre d’hypoglycémies par rapport au placebo).   Januvia® en bref   Januvia® est un inhibiteur puissant et sélectif de la DPP-4, qui peut être administré en seule prise par jour chez les patients diabétiques de type 2. Januvia® permet de diminuer significativement l’HbA1c, en monothérapie ou en association avec un hypoglycémiant oral, et cet effet est maintenu après un an de traitement. Par comparaison avec un sulfamide, Januvia® apporte une efficacité similaire, une amélioration de la fonction cellulaire bêta, en provoquant moins d’hypoglycémies et sans prise de poids. D’après un symposium MSD avec la participation  de D. Herpin, J.-J. Mourad, A. Grimaldi et P. Valensi.