Les points forts d'Heart Failure 2008

« Late breaking trials »   Resynchronisation dans l’insuffisance cardiaque modérée : effet plus marqué dans les cardiomyopathies non ischémiques L’étude REVERSE est un essai randomisé évaluant l’effet de la resynchronisation chez les patients en classe NYHA I ou II, avec FEVG ≤ 40 % et QRS > 120 ms. Les premiers résultats de cette étude ont été présentés à l’ACC 2008, avec une tendance forte en faveur de la resynchronisation, mais qui n’atteignait pas le seuil de significativité. À Milan, ont été présentés les résultats en fonction de l’étiologie ischémique ou non. Sur le critère de jugement principal à 12 mois (score composite associant décès toute cause, hospitalisation pour IC, nécessité d’une bascule dans l’autre mode, aggravation NYHA et qualité de vie), seuls les patients ayant une CMD non ischémique ont tiré profit de la resynchronisation (10 versus 19 % d’événements, p = 0,04, et seulement 20 versus 24 % chez les ischémiques). En revanche, le diamètre VG télésystolique indexé, principal critère d’évaluation secondaire, était significativement diminué chez tous les patients (-30 versus -7 ml/m2 chez les non-ischémiques et -10 versus +3 ml/m2 chez les ischémiques). Enfin, la FEVG, le test de marche de 6 min, la NYHA ou le score de qualité de vie ne se sont améliorés que chez les non-ischémiques. À noter cepen­dant, moins de réhospitalisations pour IC chez les ischémiques(4,5 versus 10,3%, p = 0,03). L’istaroxime améliore la rigidité diastolique dans l’IC aiguë : un nouvel espoir dans la saga des inotropes ? HORIZON-HF est un essai randomisé et contrôlé contre placebo, de phase II, évaluant les effets hémodynamiques aigus (6 h de traitement) de l’istaroxime sur la fonction diastolique chez 120 patients avec IC aiguë et FEVG ≤ 35 %. L’istaroxime est un agent en cours de développement, ayant une action sur la Na/K-ATPase et sur la SERCA2a lui conférant des propriétés inotropes et lusitropes. L’article princeps de l’étude vient d’être publié dans le JACC (2008 ; 51 : 2276-85), confirmant une baisse de la PCAP notamment, en plus d’une augmentation dose-dépendante du débit et de la pression artérielle. Des résultats complémentaires ont été présentés à Milan : l’analyse combinées échographique et Swan Ganz a montré une augmentation significative de l’élastance télésystolique et une diminution significative de la rigidité diastolique. Donc, quelques atouts potentiels par rapport aux inotropes actuellement disponibles, mais à traduire dans des essais de morbi-mortalité… Tolvaptan : analyse en sous-groupes de l’étude EVEREST On rappelle brièvement que le tolvaptan – antagoniste des récepteurs de la vasopressine – avait été évalué dans l’IC décompensée et avait montré dans l’étude princeps EVEREST (4 133 patients) une amélioration à court terme de certains symptômes et signes – dyspnée, poids – mais avait échoué à montrer un effet bénéfique sur la morbi-mortalité à long terme (JAMA 2007). Dans la présentation de Milan, il n’y a finalement aucune différence de résultats dans l’analyse selon de multiples sous-groupes préspécifiés : âge, sexe, comorbidités, FEVG, étiologies, natrémie, créatininémie… À noter une efficacité peut-être un peu meilleure quand la PA est plus basse ainsi qu’une plus forte mortalité chez les patients ayant reçu du nésiritide et chez ceux ayant eu les plus fortes doses de diurétiques. Un poster a aussi développé les résultats d’Everest sur le court terme, étayant le bénéfice obtenu sur les œdèmes, la dyspnée ou la fatigue sous tolvaptan. Un réseau de prise en charge multidisciplinaire efficace INH (Interdisciplinary Network for Heart failure) est une étude randomisée contrôlée allemande ayant comparé soit une prise en charge conventionnelle (médecin généraliste régulièrement et heart failure clinic tous les 6 mois), soit une prise en charge spécifique, interventionnelle, reposant essentiellement sur des appels téléphoniques par des infirmières spécialisées (15-20 min à intervalles de 1-4 semaines selon la gravité), des éléments éducatifs (documents, visuels…) et la possibilité de faire appel à des spécialistes au sein d’un réseau structuré. Les résultats concernent 715 patients avec une évaluation à 6 mois. La prise en charge « interventionnelle » a réduit la mortalité totale de 43 % (HR 0,57 [0,36-0,91], p = 0,017) mais, curieusement, pas la combinaison mortalité/hospitalisation pour insuffisance cardiaque (tendance positive qui pourrait devenir significative en augmentant la durée de suivi ?) ; elle a amélioré significativement la symptomatologie, la qualité de vie et la proportion de patients aux doses recommandés de médicaments.   Faut-il revasculariser les insuffisants cardiaques : toujours pas de réponse ! En pratique, beaucoup ne se posent pas la question et revascularisent au motif qu’un myocarde défaillant se portera probablement mieux bien revascularisé. À raison ? Pas forcément, et il n’y a pas d’argument objectif dans la littérature pour l’affirmer. L’étude HEART (Heart Failure Revascularisation trial) prétendait répondre à la question. Cette étude, au design assez complexe, comparait la revascularisation au seul traitement médical, en randomisant des patients ayant une IC ischémique, une FEVG ≤ 35 %, pas d’angor mais au moins 5 segments sur 16 « hibernants » ou « sidérés » en écho de stress ou scintigraphie. Alors que l’étude prévoyait 1 400 patients, seuls 139 patients ont pu être enrôlés… Il s’agissait de patients a- ou peu symptomatiques, avec en moyenne 7 segments viables ou ischémiques. Après un suivi de 59 mois, il n’y a pas eu de différence sur les critères de jugement : mortalité, qualité de vie et FEVG. Étant donné l’insuffisance du recrutement, cette étude ne permet évidemment pas de répondre à la question. Il faudra attendre la fin de l’étude STICH pour se faire une idée plus précise sur cette question pourtant très pertinente.   Essais cliniques en cours ou à venir   Aldo-DHF Étude allemande, institutionnelle, randomisée, contrôlée contre placebo, testant en double aveugle les effets de l’aldostérone dans l’IC symptomatique à FEVG préservée (FEVG ≥ 50 %, paramètres écho d’anomalies de la fonction diastolique). Le critère de jugement principal est la variation du pic de VO2 et du rapport E/Ea à 12 mois.   WARCEF Étude américaine, institutionnelle, randomisée comparant en double aveugle la warfarine et l’aspirine chez 3 021 patients IC avec FEVG ≤ 35 %, non en AC/FA, sans prothèse valvulaire, et ayant un score de Rankin ≤ 4. À noter que plus de la moitié des patients sont déjà inclus.   PROTECT Étude de phase 3, internationale, randomisée, contrôlée contre placebo, évaluant en double aveugle un antagoniste des récepteurs A1 de l’adénosine (rolofylline, Merck) dans l’IC aiguë avec signes congestifs et hospitalisation, et insuffisance rénale modérée en 20 et 80 ml/min. Le traitement est administré sous forme de perfusion de 4 h pendant 3 jours. Le critère de jugement principal, complexe, permet de classer les patients en 3 catégories : succès du traitement, patient inchangé et échec du traitement (décès ou réadmission dans les 7 jours, ou aggravation clinique ou aggravation de la fonction rénale).   TRIDENT1 Étude de phase 2, internationale, randomisée, contrôlée contre placebo, évaluant en double aveugle, un antagoniste des récepteurs A1 de l’adénosine par voie IV (Biogen Idec) chez 900 insuffisants cardiaques aigus avec signes congestifs et hospitalisation. Plusieurs doses sont testées. Le critère de jugement principal est le poids à 24 heures.   POSEIDON Étude de phase 2, internationale, randomisée, contrôlée contre placebo, évaluant en double aveugle, un antagoniste des récepteurs A1 à l’adénosine par voie orale (Biogen Idec) chez 300 IC NYHA III-IV avec une insuffisance rénale modérée entre 20 et 70 ml/min/1,73m2. Le traitement sera pris pendant 12 semaines.   RED-HF Étude de phase 3, internationale, randomisée, contrôlée contre placebo, testant en double aveugle l’efficacité de la darbépoétine (Amgen) chez des insuffisants cardiaques NYHA II-IV, FEVG ≤ 40 %, avec une Hb entre 9 et 12 g/dl. La darbépoétine est injectée en SC toutes les 2 semaines à 0,75 µg/kg puis titrée pour cibler une Hb à 13 g/dl. Le critère de jugement principal est la mortalité toute cause ou la réhospitalisation pour IC.   FAIR-HF Étude de phase 3, européenne, randomisée, contrôlée contre placebo, testant en double aveugle l’efficacité d’une forme injectable de substitution ferrique, Ferinject® (Vifor Pharma), chez 576 insuffisants cardiaques NYHA II-III, FEVG ≤ 40 %, avec une Hb entre 9,5 et 13,5 g/dl et une ferritinémie < 100 µg/l. Le fer sera injecté pendant 24 semaines avec une phase de correction et une phase de maintenance. Le critère de jugement principal est uniquement subjectif : variation de NYHA et auto-évaluation.   MOOD-HF Étude de phase 4, allemande, randomisée, contrôlée contre placebo, testant pendant 2 ans les effets d’un inhibiteur sérotoninergique, escitalopram, sur la morbi-mortalité et l’humeur des IC déprimés. Seront inclus 700 patients NYHA II-IV avec FEVG ≤ 45 % et ayant eu un épisode de dépression majeure (critères SCID). Le critère principal est la mortalité et le taux de réhospitalisation.   PreRELAX-AHF/RELAX-HF Études de phase 2 et 3, internationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, testant un nouvel agent, la relaxine, sous une forme recombinante humaine injectable (Corthera Bas Medical), dans l’insuffisance cardiaque aiguë à PA conservée et fonction rénale modérément altérée (30-75 ml/min/m2). La relaxine est une substance vasodilatatrice des artérioles rénales qui augmente le taux de filtration glomérulaire. La première étude testera 4 doses versus placebo chez 330 patients. La deuxième étude concernera 2 000 patients avec un groupe placebo et avec, pour critère de jugement principal, la variation de dyspnée à H12 et H24, et comme critère secondaire, l’aggravation de la fonction rénale.   PAPIRUS2 Étude testant un nouveau device implantable pour monitorer la PAP à partir d’un signal ultrasonore (Boston Scientific).   OLMEBNP study Étude européenne, randomisée testant en double aveugle l’efficacité et la sécurité de l’olmésartan médoxomil comparativement au candésartan chez des insuffisants cardiaques NYHA II-IV. Le critère de jugement principal sera simplement la variation du taux de BNP entre la randomisation et la 24e semaine.