Les statines en 2005 : quelles avancées dans nos connaissances et donc nos prescriptions ?

Existe-t-il des effets spécifiques des statines indépendamment de la baisse du LDL-C ? J. Bonnet (Bordeaux) évoque les effets non lipidiques des statines. Les lésions d’athérosclérose évoluent en trois étapes dont la première est infraclinique, et même « infra-imagerie », signant le début de l’atteinte artérielle : il s’agit essentiellement d’une altération de la fonction endothéliale. Dans un deuxième temps, les lésions évoluent avec recrutement de cellules inflammatoires et organisation de la chape fibreuse ; puis vient le temps des complications avec la rupture de la plaque. Le premier temps de la dysfonction endothéliale est dû à une diminution de la synthèse d’oxyde nitrique, plus puissant vasodilatateur endogène sous la dépendance d’une enzyme : la NO synthase. On remarque ainsi que la femme ménopausée, qui n’a plus de protection hormonale, présente une altération de la fonction endothéliale. Les statines améliorent cette fonction avant même l’apparition d’une pathologie athéromateuse avérée. Cela se fait essentiellement par une surexpression de la NO synthase. Il existe, en outre, un effet antioxydant puissant des statines sur la fonction endothéliale. On peut interpréter ces données en termes cliniques si l’on se rapporte aux effets de l’atorvastatine dans des études de prévention primaire, où le LDL–C était dans les limites de la normale. Ainsi, dans l’étude CARDS, chez le diabétique normocholestérolémique, on observe, à 4 ans, une diminution du risque relatif de 37 % sur l’apparition d’un événement cardiovasculaire avec une séparation très précoce des deux courbes (placebo et atorvastatine). En ce qui concerne l’effet antioxydant, on observe, dans l’étude MIRACL avec l’atorvastatine, une diminution de 30 % des LDL oxydés et donc une action stabilisatrice de la plaque athéromateuse dans les syndromes coronaires aigus. La deuxième étape de l’athérosclérose concerne essentiellement les phénomènes inflammatoires au niveau de la plaque. Les statines ont démontré un rôle sur cette inflammation, notamment par le contrôle de la CRP, contrairement aux fibrates, comme le montre l’étude ATOMIX 2002, comparant le bézafibrate et l’atorvastatine : le premier diminue de 14 % à 1 an le taux de CRP alors que celui-ci diminue de 43 % sous atorvastatine. En outre, les statines semblent jouer un rôle sur la chape fibreuse par le biais d’une augmentation du contenu en collagène. Ces données physiopathologiques sur la stabilisation des plaques ont très bien été démontrées par l’étude REVERSAL (2003) (figure 1) qui a comparé les effets de l’atorvastatine 80 mg versus ceux de la pravastatine 40 mg où l’on observe par échographie endocoronaire l’évolution des plaques athéromateuses. L’atorvastatine permet d’enrayer l’évolution des ces plaques grâce à une baisse plus importante des LDL-C, mais aussi, à égalité de baisse, grâce à une baisse significativement plus importante de la CRP. Figure 1. Critère primaire de l’étude REVERSAL : pourcentage de modification du volume de l’athérome. La troisième étape est celle que l’on craint bien sûr le plus car elle est responsable des pathologies coronariennes ou périphériques : l’érosion des plaques puis leur rupture. Le meilleur exemple en est fourni par les syndromes coronariens aigus avec une inflammation de l’épaulement de la plaque due à une activation inflammatoire de l’endothélium, à la fois directement par les cytokines inflammatoires et indirectement par l’augmentation de la CRP. Au-delà de l’inflammation, on sait que la rupture de la plaque est due à l’infiltration, dans l’épaulement de cette plaque, de macrophages qui sécrètent des protéases. Or, celles-ci sont inhibées par les statines. Les conséquences cliniques de ces données physiopathologiques nous sont apportées par les études MIRACL et PROVE-IT. Cette dernière démontre, dans les syndromes coronaires aigus (SCA), que l’utilisation d’une statine puissante comme l’atorvastatine, comparativement à la pravastatine permet, en aigu, de diminuer significativement les événements cardiovasculaires et ce, dès le début du traitement. Cela est aussi prouvé au long cours chez le coronarien stable où l’on observe une diminution de 22 % du risque relatif en utilisant l’atorvastatine à forte dose (80 mg) par rapport à l’atorvastatine à faible dose (10 mg) (étude TNT). Les statines, du moins les plus puissantes comme l’atorvastatine, présentent semble-t-il des effets vasculo-protecteurs s’exerçant à tous les stades du développement de la plaque athéromateuse, qu’il s’agisse d’une action sur la dysfonction endothéliale, la CRP ou la stabilisation de la plaque lors de l’apparition des phénomènes inflammatoires, enfin lors de complications telles que la rupture de plaque en stabilisant celle-ci par leur action sur les macrophages et la CRP.   Existe-t-il alors de nouvelles indications pour les statines ? C’est à cette question que répond M. Krempf (endocrinologue) en apportant de nouvelles données. L’orateur rappelle les nouvelles recommandations françaises, basées sur la notion de patients à risque en fonction des facteurs de risque (FDR) que nous connaissons tous. Notons la notion récente de facteur de risque concernant le tabac, considéré comme tel si l’arrêt du tabac est < 3 ans. La notion de facteur protecteur du HDL-C est maintenant entrée dans ce calcul : si celui-ci est > 0,60 g/l, on diminue la somme des facteurs de risque d’une unité. Il existe donc 5 niveaux de cible du LDL-C en fonction du nombre de facteurs de risque : • aucun FDR : le LDL-C doit être < 2,20 g/l ; • un FDR : LDL-C < 1,90 g/l ; • deux FDR : LDL-C < 1,60 g/l ; • trois FDR ou plus : LDL-C < 1,30 g/l ; • patient à haut risque : LDL-C < 1g/l. Le point fort de ces recommandations est la définition plus élargie des patients à haut risque cardiovasculaire. Il s’agit de trois types de patients : • la prévention secondaire chez des patients ayant eu une maladie coronaire ou une maladie vasculaire avérée ; • le diabète de type 2 à haut risque ; • les patients ayant un risque > 20 % à 10 ans de faire un événement coronarien, calculé à partir d’une équation de risque telle que celle de Framingham.   Qu’appelle-t-on les patients diabétiques à haut risque ? Il s’agit des patients ayant une néphropathie avérée, avec une clairance de la créatinine < 60 ml/min ou qui ont une protéinurie, ou bien qui ont deux facteurs de risque associés à leur diabète comprenant l’HTA, le tabagisme, un HDL-C < 0,4 g/l, l’âge > 50 ans chez l’homme avec diabète de plus de 10 ans, des antécédents familiaux ou une microalbuminurie. Les données les plus intéressantes chez les patients diabétiques traités par statine nous viennent du sous-groupe de diabétiques inclus dans l’étude HPS (n = 5 963) dans laquelle on observe un gain avec les statines, essentiellement dans le groupe de diabétiques n’ayant pas d’antécédent coronaire ; cependant le gain de significativité était limité car la puissance statistique était modeste. L’étude CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) proposait d’étudier le gain d’une statine chez des diabétiques de type 2 en prévention primaire en donnant : l’atorvastatine à 10 mg/j versus placebo. Au total, 2 841 patients diabétiques ayant au moins un facteur de risque associé ont été inclus. Il s’agissait soit d’une rétinopathie, soit d’une HTA, soit d’une microalbuminurie. Le taux de LDL-C moyen à l’inclusion était bas puisqu’il était à 1,18 g/l. Les résultats à 3 ans sont très significatifs puisque l’on observe en incidence cumulée une réduction de 37 % sur le critère primaire avec une dissociation précoce des courbes (figure 2). Figure 2. Critère principal de jugement de l’étude CARDS : événements cardiovasculaires majeurs. Il s’agit donc de la première étude de morbi-mortalité évaluant une statine sur une population de patients diabétiques n’ayant jamais eu d’accident vasculaire, indépendamment du taux de base de LDL-C avec une efficacité rapide de l’atorvastatine à son plus faible dosage de 10 mg ayant entraîné un arrêt prématuré de l’essai. L’extension d’AMM pour l’atorvastatine indique donc que cette molécule est indiquée chez tout patient présentant un diabète de type 2 et un autre facteur de risque, avec ou sans hyperlipidémie associée. Les recommandations nous disent pourtant qu’il ne faut pas traiter ce type de patient s’il n’est pas à haut risque cardiovasculaire. Pour M. Krempf, cela n’est pas réellement un problème : en effet, la majorité des patients ayant un diabète de type 2 a plus de 50 ans, une hypertension artérielle associée et aussi une microalbuminurie avec un diabète de plus de 10 ans. On peut donc être sûr que la majorité des diabétiques de type 2 hypertendus a au moins deux facteurs de risque associés et l’objectif chez ces patients est donc d’atteindre un LDL-C < 1g/l, correspondant ainsi aux données de CARDS.   Le même problème se pose avec les patients hypertendus La réponse concernant l’intérêt d’utiliser une statine a été apportée par l’étude ASCOT-LLA qui comprenait des patients hypertendus recevant soit un placebo, soit 10 mg d’atorvastatine. La moyenne du LDL-C était aux alentours de 1,20 g/l. Dans le groupe traité, la chute est, en moyenne de 0,4 g/l, donc un niveau moyen de 0,80 g/l. En termes d’événements cardiovasculaires, la prescription d’une statine a permis de diminuer très significativement ceux-ci avec une réduction du risque relatif de 36 % (p = 0,0005). Cet effet est relativement précoce et augmente en fonction du temps. Dans cet essai aussi, l’interruption avait été prématurée du fait d’un nombre d’événements rapidement inférieur. Il semble donc que la réduction du risque coronaire ait été indépendante des valeurs initiales du cholestérol chez ces patients hypertendus. Cette réduction est en outre additionnelle à celle du parfait contrôle de la pression artérielle, avec une sécurité d’emploi comparable à celle du placebo. L’atorvastatine 10 mg est donc indiquée dans la réduction des événements coronaires en prévention primaire chez des patients hypertendus ayant trois facteurs de risque avec ou sans hyperlipidémie associée. C’est le libellé de l’AMM. Par ailleurs, on sait, selon les recommandations, que ces patients sont considérés à haut risque cardiovasculaire et donc nécessitant un LDL-C < 1 g/l. Donc la notion d’hyperlipidémie ou non dans le libellé paraît peu adaptée au regard de la nécessité de diminuer drastiquement le LDL-C.   Jusqu’où nous faut-il abaisser le LDL-C ? On évoquait la possibilité chez les patients à haut risque de descendre jusqu’à 0,70, et cela a été confirmé par l’étude TNT comparant deux attitudes thérapeutiques chez des coronariens stables ayant un LDL-C moyen à 1,30 g/l pour savoir jusqu’à quel niveau il nous faut descendre pour obtenir un bénéfice supplémentaire. Les deux bras étudiés avaient soit de l’atorvastatine à 10 mg/j, soit 80 mg/j. La randomisation a porté sur 1 000 patients environ. Les cibles de LDL-C ont été respectivement de 1,0 g/l et de 0,75 g/l avec une réduction supplémentaire de 22 % dans le groupe atorvastatine 80 mg après un suivi de 5 ans. Enfin, il faut évoquer, comme autre indication possible des statines dans le futur la notion de facteur de risque indépendant que devient la CRP. L’essai PROVE-IT montre que la baisse des événements coronaires est parallèle à la baisse de la CRP avec des traitements intensifs par statine. Il faudra probablement attendre des essais complémentaires pour que les nouvelles recommandations prennent en compte le niveau de la CRP comme cause de prescription des statines.   Il apparaît ainsi qu’il existe de nouvelles preuves concernant la prise en charge par les statines en 2005 M. Farnier (Dijon, endocrinologue) a mis en avant les éléments de preuve pour une nouvelle prise en charge des patients à risque. Comme on pouvait s’y attendre, les statines ont démontré leur réelle efficacité sur la baisse des chiffres du cholestérol et par conséquent, un bénéfice clinique pour tous les patients dyslipidémiques. À partir de 2002, on s’est rendu compte que le problème ne se posait plus en termes de contrôle de tel ou tel facteur de risque, mais qu’il fallait démontrer l’effet de telle ou telle molécule dans le traitement du patient à haut risque vasculaire. Cela est valable pour les antihypertenseurs récents comme les dihydropyridines ou les antagonistes de l’angiotensine II, mais aussi pour les statines. Nous avons ainsi HPS pour le patient vasculaire non coronarien, LIPS après angioplastie, ALLHAT et ASCOT chez le patient hypertendu à risque, HPS et CARDS chez le patient diabétique, HPS et PROSPER chez le patient âgé. En outre, on tend à démontrer qu’un traitement agressif est plus bénéfique qu’un traitement plus conventionnel. Les résultats en faveur d’un traitement agressif ont été apportés par des essais comme PROVE-IT, ou A to Z dans les SCA, ou ALLIANCE et TNT chez le coronarien stabilisé. Les principaux enseignements de ces essais de prévention par les statines touchent donc un plus grand nombre de catégories de patients, qu’il s’agisse des femmes ménopausées, des sujets âgés, des patients diabétiques, des patients hypertendus ou des patients ayant des antécédents cardiovasculaires. Une donnée récente et maintenant bien acquise est que le bénéfice clinique d’un traitement par statine est démontré quel que soit le taux de LDL-C chez le patient vasculaire, le patient hypertendu avec trois facteurs de risque et le patient diabétique avec facteur de risque associé. De même, chez le sujet âgé, un traitement par statine est justifié en prévention secondaire et chez les patients à haut risque et en prévention primaire avec LDL-C élevé et HDL-C bas. Enfin, dans les SCA et en postangioplastie, un traitement par statine est justifié dès l’événement aigu et le traitement intensif apparaît supérieur au traitement traditionnel. La question qui se pose cependant est de savoir combien de temps il faut maintenir les fortes doses et à quel moment on peut réduire la posologie.   Quelle cible de LDL-C atteindre chez les patients à haut risque ? Les recommandations font état d’une cible à 1 g/l, mais les dernières recommandations du NCEP ATP III proposent une baisse optionnelle < 0,70 g/l pour une nouvelle catégorie de patients considérés à très haut risque, identifiés comme suit : • SCA ; • prévention II + FDR multiples majeurs (diabète) ; • prévention II + FDR sévères et mal contrôlés (tabac) ; • prévention II + facteur de risque du syndrome métabolique. Cela étant, des questions restent posées. La première est celle récurrente que l’on se pose depuis plus de 10 ans : le bénéfice tient–il uniquement à la baisse du LDL-C ou bien considère-t-on qu’il existe des effets vasculo-protecteurs et donc qu’il peut exister des différences entre les statines ? En ce qui concerne le LDL-C : il faut le baisser le plus possible, aussi bien en prévention primaire que secondaire, pour atteindre les valeurs cibles recommandées ; il existe, en effet, une relation linéaire entre la baisse du LDL-C et la réduction des événements cardiovasculaires. L’étude ALLIANCE publiée en 2004 (Koren et al. JACC 2004 ; 44 : 1772-9) a comparé un traitement usuel et des doses progressives d’atorvastatine chez des patients coronariens stabilisés avec un suivi en ouvert de 4 ans. La posologie moyenne pour atteindre les objectifs a été de 40 mg/j dans le bras posologie progressive. La baisse de LDL est sensiblement la même dans les deux groupes ; or, il existe une réduction significative des événements cardiovasculaires dans le groupe posologie progressive avec l’atorvastatine. Nous disposons d’un point de comparaison avec l’étude ALLHAT où la pravastatine 40 mg était comparée à un traitement usuel. Dans cet essai, la baisse de LDL est, là aussi, comparable dans les deux groupes, mais, a contrario, il n’y a dans cette étude aucune différence en termes de bénéfice clinique. Il semble donc que le LDL-C ne puisse pas tout expliquer. On remarque que la différence entre ces deux étude tient à une séparation des deux courbes plus rapide dans l’étude ALLIANCE. Cela se retrouve dans l’étude PROVE- IT : Cannon, rapporteur de cette étude, doit prochainement publier des résultats complémentaires portant sur les critères durs associant décès, infarctus du myocarde et réhospitalisations pour SCA. On remarque qu’il existe déjà à 30 jours une différence significative avec une réduction du risque de 17 % en faveur de l’atorvastatine. Il est difficile de concevoir que seule la baisse du LDL-C soit responsable de cette différence en aussi peu de temps De même, Cannon reprend à un mois, en repartant pour ainsi dire « de zéro », les patients ayant une même baisse de LDL-C. Il remarque que, là aussi, les courbes divergent rapidement avec une réduction du risque relatif tardif de 28 % (p = 0,003) en faveur de l’atorvastatine (figure 3). Figure 3. Critère primaire de l’étude PROVE-IT : mortalité toute cause ou événement cardiovasculaire majeur. Il apparaît donc que d’autres facteurs interviennent et l’on peut d’abord évoquer la CRP. Dans PROVE-IT, la CRP baisse significativement davantage avec l’atorvastatine qu’avec la pravastatine. Enfin, le rôle antioxydant des statines, qui se manifeste plus avec certaines molécules qu’avec d’autres, pourrait expliquer ces différences en termes de bénéfices cliniques. Il semble ainsi que l’atorvastatine soit la seule statine ayant un métabolite ortho-hydroxylé. Or, ce métabolite permet une plus grande résistance des LDL-C à l’oxydation, une plus grande disponibilité du NO et une diminution de la formation de substances inflammatoires telles que les prostaglandines.   En conclusion La baisse du LDL-C est incontournable dans la prévention des maladies cardiovasculaires chez les patients à risque. Cependant on se pose des questions sur le rôle adjuvant de l’effet anti-inflammatoire, de l’effet antioxydant, des effets de stabilisation de plaques. Pour M. Farnier, il semble que le bénéfice tardif que l’on observe dépend pour beaucoup de la baisse du LDL-C. En revanche, il serait, en termes de bénéfice précoce, beaucoup plus indépendant de la baisse LDL-C essentiellement sur les phénomènes inflammatoires et sur la dysfonction endothéliale. Il faudra donc des études pour démontrer s’il existe des différences réelles entre les statines, avec des essais effectués sur des mêmes baisses de LDL-C et en étudiant plus à fond leurs actions respectives sur les autres paramètres de l’athérosclérose. Un symposium des Laboratoires Pfizer