PPARg et HTA

Les PPARγ (proliférateurs péroxysomo-nucléaires) font partie de la famille des PPAR qui comporte trois sous-types α, δ et γ, codés par des gènes différents. Ce sont des facteurs régulateurs de la transcription des gènes qui, sous l'influence de ligands de nature différente (hormone ou médicament), sont activés et régulent l'expression de nombreux gènes, en particulier du métabolisme lipidique. Les PPAR régulent la transcription des gènes par liaison à des zones de réponse comportant des séquences répétitives dans les régions amplificatrices des gènes. L'activation d'un PPAR se fait en deux phases : • dans un premier temps, sous l'influence d'un ligand, le PPAR se lie à un récepteur (RXR : récepteur de l’acide rétinoïque), • le complexe ainsi formé reconnaît un élément spécifique du promoteur de nombreux gènes, le PPRE (peroxysome proliferator response element). La transcription du gène en ARNm est activée ou réprimée selon le gène. Les PPAR font partie de la famille des récepteurs nucléaires qui comprend les récepteurs pour les stéroïdes, l'hormone thyroïdienne, la vitamine D et l'acide rétinoïque. Les isoformes des PPAR sont fortement exprimés dans les adipocytes de la graisse brune et dans le foie.   Les PPARα Ils sont principalement localisés dans les tissus métabolisant les acides gras (foie, muscles), mais sont aussi présents dans les macrophages, les cellules endothéliales et les cellules musculaires lisses vasculaires. Ils sont activés par des ligands tels que les acides gras, les eicosanoïdes ou par des médicaments tels que les fibrates. Ils jouent un rôle important dans la régulation de l'expression des protéines des gènes du métabolisme des lipoprotéines. Sous l'influence des différents ligands endogènes ou exogènes (fibrates), le PPARα, exprimé au sein des hépatocytes, est activé et stimule la transcription des gènes des apolipoprotéines A1 et A2, de la lipoprotéine lipase et des enzymes de la bêta oxydation, et diminue l'expression du gène de l’apo C3. En conséquence, les PPARα augmentent la production de HDL qui exerce un effet protecteur vis-à-vis du risque vasculaire, augmentent l'oxydation des acides gras et la dégradation des lipoprotéines riches en triglycérides, et diminuent la production des LDL denses, particulièrement athérogènes.   Les PPARγ Ils sont présents à un niveau élevé dans le tissu adipeux et jouent un rôle important et spécifique dans la différenciation des préadipocytes en adipocytes et dans l’activation de la lipoprotéine lipase. Ils sont aussi exprimés sur les cellules musculaires lisses humaines et sur les macrophages différenciés. Ils sont également présents en grande quantité dans le côlon et leur niveau d'expression est élevé dans les cellules des cancers coliques. Au niveau du tissu adipeux, le PPARγ est activé par les eicosanoïdes (ligands naturels) ou les thiazolidinediones (ligands synthétiques).   Thiazolidinediones, agonistes des récepteurs PPARγ Les thiazolidinediones, agonistes des récepteurs PPARγ, ont été tout naturellement proposés dans le traitement du diabète de type 2 (rosiglitazone et pioglitazone en France) car ils augmentent la sensibilité périphérique à l'insuline, essentiellement au niveau du tissu adipeux. Cette augmentation de la sensibilité à l’insuline a pour conséquence une diminution des acides gras libres circulants et une réduction de la compétition entre la captation du glucose et des acides gras libres sous l'effet de l'insuline. Les thiazolidinediones diminuent aussi la production hépatique de glucose. Sur le plan du métabolisme lipidique, on note une élévation du taux de HDL cholestérol, qui pourrait avoir un effet bénéfique chez les diabétiques de type 2. Le rosiglitazone élève la concentration de LDL cholestérol, ce qui n’est pas le cas de la pioglitazone. À ce jour, il est difficile de savoir si l'augmentation du LDL cholestérol peut avoir un effet néfaste sur le plan cardio-vasculaire. Des effets non hypoglycémiants des thiazolidinediones ont été rapportés, en particulier sur le plan cardio-vasculaire : • une baisse de la pression artérielle avec vasodilatation artérielle marquée par une accélération de la fréquence cardiaque ; • une rétention hydrosodée avec œdèmes des membres inférieurs chez une faible proportion de patients ; • une augmentation de l'incidence d'insuffisance cardiaque sous rosiglitazone au cours d'essais où le médicament était utilisé en association avec l'insuline.   Effets des bloqueurs du SRA sur le syndrome métabolique • Les effets des inhibiteurs du système rénine-angiotensine sont  favorables ou neutres sur le syndrome métabolique. Au cours de l’essai HOPE, le ramipril à la dose de 10 mg a réduit l’incidence des diabètes de type 2. Les IEC sont connus pour améliorer la tolérance au glucose, probablement par un mécanisme faisant intervenir les kinines et le NO. • Les résultats pour les antagonistes de l’angiotensine II (ARA II) sont similaires. Dans l’essai LIFE, le losartan a réduit l’incidence du diabète, comparativement à l’aténolol, mais d’autres études n’ont pas retrouvé cet effet des ARA II. Cette action a aussi été observée dans l’essai VALUE (valsartan vs amlodipine). Les IEC améliorent chez l’homme la sensibilité à l’insuline, alors que certains antagonistes de l’angiotensine II, tels que le losartan ou le candesartan, ne l’améliorent pas. Certains antagonistes de l’angiotensine II pourraient permettre de cibler de façon moléculaire le syndrome métabolique (insulinorésistance, dyslipidémie et hypertension artérielle). La plupart des antagonistes de l’angiotensine II sont chimiquement proches les uns des autres et partagent une structure de type biphényl-tétrazole (losartan, valsartan, irbésartan, candesartan et olmésartan).   Le telmisartan, un ARA II proche des agonistes PPARγ Le telmisartan et l’éprosartan ne possèdent pas cette structure chimique. Le telmisartan a une structure proche des agonistes des PPARγ, en particulier de la pioglitazone. In vitro, le telmisartan est un activateur partiel des PPARγ, cette activation ne représentant que 30 % de celle observée avec un agoniste puissant tel que la rosiglitazone ou la pioglitazone. Cet effet est spécifique du telmisartan puisqu’il n’est pas observé avec les autres antagonistes de l’angiotensine II, même à de fortes concentrations. De plus, comme les glitazones, le telmisartan est susceptible d’augmenter significativement la différenciation cellulaire des adipocytes, effet lié à l’activation des récepteurs PPARγ. L’interaction du telmisartan avec ce récepteur est différente de celle observée sous rosiglitazone ou pioglitazone. Il est difficile actuellement de savoir si cet effet spécifique du telmisartan aura un bénéfice clinique. Quoi qu’il en soit, l’administration de telmisartan à des rats Wistar, alimentés avec une diète riche en graisse, réduit la glycémie, améliore la sensibilité à l’insuline et réduit les triglycérides. Le telmisartan se révèle donc ici un antagoniste de l’angiotensine II particulier, doué d’un nouvel effet potentiel dont il faudra prouver ultérieurement qu’il peut s’avérer bénéfique chez les patients ayant un syndrome métabolique.