RE-LY : une révolution conceptuelle dans le traitement antithrombotique de la FA

Le risque thromboembolique de la FA   S.J. Connolly (Canada), co-investigateur principal de RE-LY, a souligné la gravité des accidents thromboemboliques qui compliquent la FA : un accident vasculaire cérébral sur 6 est lié à une FA, on estime à environ 3 millions dans le monde le nombre d’AVC liés chaque année à la fibrillation auriculaire. Ces AVC sont particulièrement graves et handicapants avec la moitié des patients qui décèdent dans l’année suivante. Actuellement, seuls les AVK permettent de prévenir ces AVC avec une réduction d’environ 64 % sous warfarine mais au prix d’un risque hémorragique, en particulier intracrânien. Peut-être en raison de ces complications, le traitement AVK n’est prescrit qu’à 50 % des patients en FA et ceux qui sont traités ne sont pas, dans la moitié des cas, dans la zone cible de l’INR. C’est dire l’intérêt de l’étude RE-LY qui évalue l’alternative que représente le dabigatran, inhibiteur de la thrombine actif par voie orale.   Essai RE-LY   Il s’agit d’une étude randomisée prospective, multicentrique, menée selon le protocole PROBE. Son objectif a été de démontrer, dans la FA non valvulaire avec au moins un facteur de risque d’AVC, que le dabigatran était non inférieur à la warfarine maintenant un INR entre 2 et 3.   Des patients comparables à ceux de la « vraie vie »   Pour être inclus, les patients devaient avoir une FA paroxystique ou permanente et au moins un facteur de risque d’AVC : antécédents d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique, FEVG < 40 %, insuffisance cardiaque en classe II au moins de la NYHA, âge ≥ 75 ans ou ≥ 65 ans avec un diabète, une pathologie coronaire documentée ou une HTA. Les patients ont été randomisés pour recevoir deux posologies de dabigatran, 110 ou 150 mg en deux prises. La dose devant rester identique tout au long de l’essai. Le groupe contrôle recevait de la warfarine avec un INR cible entre 2 et 3.   L’objectif principal était représenté par le délai avant la survenue d’un premier événement, un AVC ou embolie systémique. Les objectifs secondaires portaient sur des critères composites et notamment sur les saignements et la tolérance hépatique.   Résultats   RE-LY constitue la plus grande étude jamais conduite chez des patients présentant une FA : 18 113 patients dans 44 pays. Le dabigatran étéxilate à la dose de 150 mg (2 fois/j) réduit le risque d’AVC et d’embolie systémique de 34 % (p < 0,001) chez les patients présentant une FA comparativement à des patients bien contrôlés sous warfarine et ce, sans augmenter le risque de saignements majeurs. Le dabigatran étéxilate, à la posologie de 110 mg (2 fois/j), a démontré une réduction du nombre d’AVC et d’embolie systémique comparable à celle obtenue chez les patients traités par warfarine mais avec une réduction remarquable de 20 % des saignements sévères comparativement à la warfarine (p = 0,003).   Parmi les résultats remarquables, on note également dans les critères d’évaluation secondaire une réduction supérieure des AVC hémorragiques avec les deux dosages de 150 et 110 mg. Le dabigatran réduit respectivement de 26 % et de 31 % le risque relatif d’AVC hémorragique avec les dosages de 150 et 110 mg (2 fois/j) comparativement à la warfarine. Cette diminution des AVC hémorragiques avec les deux doses du dabigatran était pour les nombreux experts présents un des points clés de l’étude RE-LY. Le dabi- gatran à raison de 150 mg (2 fois/j) permet une diminution de la mortalité vasculaire de 15 % (p = 0,04). termes de tolérance, les deux dosages ont démontré une réduction supérieure des saignements engageant le pronostic vital, les saignements intracrâniens et tous les saignements confondus. Les saignements majeurs menaçant le pronostic vital sont diminués de 32 % à la dose de 110 mg et de 29 % à la dose de 150 mg. Par contre, les saignements gastro-intestinaux étaient plus fréquents avec le dabigatran mais sans atteindre la significativité. L’étude RE-LY, conçue pour démontrer la non-infériorité, a démontré très clairement une non-infériorité des deux posologies et en plus, a permis de démontrer, avec la posologie de 150 mg, une supériorité significative (p < 0,001).   La tolérance   La tolérance hépatique recherchée de près en raison des antécédents notés avec le ximélagatran a été bonne, sans toxicité hépatique. Les dyspepsies sont plus fréquentes dans le groupe dabigatran 150 mg (11,3 % des patients) et dans le groupe dabigatran 110 mg (11,8 % des patients), comparativement à 5,8 % des patients sous warfarine. Les infarctus étaient un peu plus fréquents sous dabigatran, 0,7 contre 0,5 %, observation déjà constatée avec le ximélagatran, dans des essais antérieurs, mais sans qu’à l’heure actuelle une explication puisse être apportée.   Un traitement plus sûr, plus simple et bien toléré   Le traitement anticoagulant avec ses multiples contrôles INR sera-t-il bientôt de l’histoire ancienne ? Les patients comme les praticiens souhaitent disposer de traitements efficaces dont l’action est prévisible, sans imposer les contraintes du suivi biologique. Les nombreuses interactions alimentaires et médicamenteuses des AVK influent sur la qualité de vie des patients, ce que le dabigatran devrait éviter. De multiples questions pratiques se poseront lors de l’utilisation de ce traitement à visée curative. Va-t-on l’employer chez des sujets très âgés ? Y aura-t-il des limitations en cas d’insuffisance rénale ? Comment faire le switch en cas de traitement anticoagulant par voie parentérale ? Comment gérer une hémorragie en l’absence d’antidote ? Comment choisir les doses à utiliser chez tel et tel patient ?   Les qualités du dabigatran permettant une anticoagulation efficace, prévisible et stable avec peu d’interactions médicamenteuses, devraient permettre une meilleure prise en charge du traitement antithrombotique des patients atteints de FA.