Statines : passeport pour le traitement de l’athérosclérose ?

La leçon des registres Il existe une corrélation largement documentée entre la réduction des événements cardiovasculaires majeurs et la réduction moyenne du LDL-cholestérol à 1 an.   Le monde réel Les registres nous permettent de constater que 85 % des patients initialement traités par statines demeurent sous ce traitement à une échéance de 12 ans. Les données des caisses d’assurance maladie du Canada nous apprennent que l’observance est différente selon la statine prescrite : la simvastatine connaît un taux de switch très élevé et l’atorvastatine un taux très bas. De 1995 à 2002, le taux de patients sous statines en prévention secondaire est passé de 30 % à maintenant seulement 50 %... et 5 % des patients n’ont même reçu aucune statine ! Dans le registre REACH (REduction of Atherothrombosis for Continued Health), chez le polyvasculaire, le taux de prescriptions varie de 60 à 70 %. Ainsi, les registres nous apportent la preuve indiscutable que le taux de prescriptions est loin d’être optimal. En Europe, les données de EuroHeart Survey nous indiquent que dans les syndromes coronaires aigus, 17 % seulement des patients reçoivent une statine dans les 24 premières heures, ce qui se traduit par un impact direct sur la mortalité à 7 et 30 jours. En France, le registre USIC 2000 rend compte également de l’impact de l’instauration précoce des statines sur la survie à 1 an. De plus, la prescription précoce d’une statine améliore l’observance : débutée au cours de l’hospitalisation, la prescription de statines est maintenue chez 90 % des patients à 4 et 10 mois, ce qui n’est pas le cas si la statine est prescrite après l’hospitalisation. La cible n’est pas toujours atteinte : dans le registre des infarctus de Côte-d’Or (RICO), 70 % seulement des patients sont, avec un suivi d’un an, à la cible de LDL-cholestérol. Toutes les données des registres nous permettent d’évaluer la réalité des pratiques et la nécessité de continuer à progresser…   Protection des organes cibles : les nouvelles frontières   Phase aiguë Une diminution de 1 mmol/l de LDL-cholestérol se traduit par une diminution « automatique » de 20 à 25 % des événements cardiovasculaires. L’étude PROVE-IT (PRavastatin Or atorVastastin Evaluation and Infection Therapy) a montré le bénéfice de la stratégie visant à diminuer de façon drastique le niveau de LDL-cholestérol dans les syndromes coronaires aigus. Sur les cinq études majeures évaluant une prescription précoce de statines, seules MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering) et PROVE-IT, effectuées avec l’atorvastatine 80 mg, ont montré un bénéfice à la fois précoce et à long terme.   Phase chronique Un bénéfice cardiaque Plus le LDL-cholestérol obtenu est bas, plus le bénéfice est de grande amplitude. L’étude TNT (Treating to New Targets) a enrôlé 10 001 patients avec un LDL < 1,30 g/l, randomisés entre deux posologies d’atorvastatine : 10 et 80 mg. La posologie de 80 mg apporte un bénéfice supplémentaire avec une réduction du risque des événements de 22 %. L’étude TNT a été confirmée par l’étude IDEAL (Incremental Decrease In Endpoints through Aggressive Lipid lowering) : • une posologie plus forte de statines entraîne un bénéfice encore plus grand sur l’ensemble des événements cardiovasculaires. Un bénéfice cérébral • Une métaanalyse regroupant un suivi de 450 000 sujets a permis d’observer 13 397 AVC sans qu’une relation puisse être démontrée entre le niveau de cholestérol et la survenue de ces AVC. • L’étude HPS (Heart Protection Study) n’a pas montré de réduction du risque de récidive d’AVC chez les patients ayant déjà des antécédents d’AVC ; en revanche, la simvastatine entraîne une diminution de tous les événements cardiovasculaires. • L’étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction of Cholesterol Level) : pour la première fois, cette étude s’est intéressé aux patients sans maladie coronaire connue, mais victimes d’un AVC constitué ou transitoire. L’objectif était d’évaluer une posologie d’atorvastatine 80 mg comparativement au placebo en prévention de la récidive des événements cérébrovasculaires. Au total, 4 731 patients ont été comparés : l’atorvastatine 80 mg entraîne un bénéfice cérébrovasculaire indiscutable avec une diminution de 16 % du risque de récidive d’un AVC fatal ou non à 5 ans, ce qui représente une diminution absolue du risque de 2,2 %.   Tolérance Toutes ces études ont permis une vaste évaluation de la tolérance des statines. • Au niveau du muscle, l’augmentation de posologie des statines ne majore pas le risque de myalgies ; le risque de rhabdomyolyse reste extrêmement faible ; il n’y a donc pas d’effet dose. • Au niveau du foie, l’incidence des effets indésirables (augmentation à 3 x N des transaminases) est plus importante avec les fortes posologies, avec ici, une relation dose-dépendante sur la toxicité hépatique. Au total, l’intérêt des statines est validé dans les syndromes coronaires aigus, dans la maladie coronaire stable et dans le post-AVC. On estime à environ 6 millions le nombre de patients recevant des statines ; Tahor® 80 mg est une stratégie validée pour atteindre ces objectifs. Le profil de tolérance permet son utilisation en clinique quotidienne.   Enseignements pour la pratique Au-delà de l’action sur le LDL-cholestérol, les statines se caractérisent par un certain nombre d’actions favorables : • augmentation de la stabilité de la plaque ; • diminution de l’inflammation ; • diminution du stress oxydatif ; • amélioration de la fonction endothéliale ; • diminution de l’hypertension artérielle ; • normalisation du phénotype ; • action sur la coagulation.   L’EIM : un marqueur intermédiaire ? Les essais cliniques nécessitent d’enrôler de nombreux patients et un suivi suffisant long pour documenter l’action du médicament testé sur les événements cliniques. Ce marqueur intermédiaire répond à la définition « équivalent ou substitut à la survenue des événements cliniques ». Il doit être sensible, facile à évaluer, très spécifique et en relation démontrée avec des événements cliniques. L’épaisseur intima-média (EIM) est l’un des critères maintenant étudié dans quasiment tous les essais cliniques. La régression de l’EIM dépend étroitement de l’abaissement du LDL-cholestérol et un résultat positif est considéré positif si celle-ci diminue de 50 %.   REVERSAL Cette étude, REVERSing of atherosclerosis with Aggressive Lipid lowering study, a été la première à confronter une analyse anatomique précise de la plaque coronaire observée par échographie endocoronaire à la baisse du LDL-cholestérol.. Un total de 654 patients a été randomisé entre atorvastatine 80 mg et pravastatine 40 mg, une échographie endocoronaire étant réalisée à l’inclusion et à 18 mois.   Résultats La pravastatine, responsable d’un abaissement du LDL-cholestérol de 25 %, n’a pas empêché la progression des lésions de 2,7 %, alors que l’atorvastatine à fortes doses a permis une stabilisation des lésions et un abaissement du LDL-cholestérol de 46 %.   Une action antiinflammatoire Les résultats obtenus sur la stabilisation des lésions sont encore meilleurs lorsque l’on observe, à la fois, une diminution du LDL-cholestérol et une diminution de la CRP.   En pratique   Ce symposium a permis de démontrer l’apport d’une forte posologie d’atorvastatine (80 mg) dans la prise en charge des maladies cardiovasculaires, avec un effet bénéfique largement documenté, tant en pathologie coronaire aiguë que chronique, et dans la protection cérébrale. Actuellement en France, il n’existe pas encore de recommandations ciblant un seuil de LDL-cholestérol plus bas (0,70 g/l). Une session en partenariat avec Pfizer, modérée par L. Brottier (Biarritz) et Y. Glucklich (Paris) et animée par Y. Cottin (Dijon), F. Diévart (Dunkerque) et S. Kownator (Thionville).