TRENDY - L’effet du telmisartan sur la fonction endothéliale chez le diabétique

Chez les patients diabétiques, et plus généralement chez les patients à haut risque cardiovasculaire, la dysfonction endothéliale semble jouer un rôle majeur sur le développement des lésions d’athérosclérose, avec une augmentation de l’adhésion cellulaire, une stimulation des facteurs d’inflammation au sein des lésions d’athérosclérose, favorisant le développement de la néphropathie diabétique. Cette dysfonction endothéliale met également en jeu des mécanismes pléïotropiques délétères par le biais des cytokines, prédisposant à la survenue de complications athérothrombotiques majeures. Les études cliniques ont confirmé que la dysfonction endothéliale est un marqueur pronostique validé de la survenue d’une néphropathie et d’événements cardiovasculaires. Compte-tenu des résultats des études randomisées récentes chez les patients diabétiques, il devenait pertinent de réaliser une étude randomisée sur la fonction endothéliale, et donc sur la prévention précoce de l’athérosclérose, chez des patients hypertendus diabétiques de type 2, comparant un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) de référence, le ramipril, à un nouvel antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) de longue durée d’action présentant des effets spécifiques sur les métabolismes lipidique et glucidique, le telmisartan.   Méthodologie L’étude TRENDY (Telmisartan versus Ramipril in renal ENdothélial DYsfunction) est une étude multicentrique, randomisée en double aveugle, qui compare le ramipril 5 à 10 mg au telmisartan 40 à 80 mg, antagoniste des récepteurs de type 1 de l’angiotensine II, qui a pour principaux avantages pharmacologiques une grande sélectivité vis-à-vis du récepteur AT1 (sélectivité liée à une haute affinité pour ce récepteur) et une longue demi-vie qui lui permet d’être efficace en monoprise sur 24 heures, avec des effets métaboliques favorables, liés à la stimulation des récepteurs PPAR-γ. Les patients inclus devaient être âgés de 30 à 80 ans, présenter un diabète de type 2, une hypertension artérielle (définie par une PA ≥ 130/80 mmHg), avoir une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min et être microalbuminuriques ou normoalbuminuriques (albuminurie < 300 mg/24 h). Après une période de wash-out du traitement par IEC, le flux plasmatique rénal (FPR), la filtration glomérulaire rénale (FGR), l’excrétion sodée et d’albumine des 24 heures et l’activité basale de synthèse du NO (estimée sur la variation du FPR après la perfusion intraveineuse pendant 45 minutes de L-NMMA) (figure 1) étaient évalués avant la randomisation entre le ramipril (n = 42), en titration forcée entre 5 et 10 mg par jour, et le telmisartan (n = 45), à la dose cible de 40 à 80 mg par jour. De nouvelles mesures du FPR, de la FGR, de l’excrétion sodée et de l’albuminurie, et de la synthèse du NO ont été réalisées au terme des 9 semaines de traitement (figure 2).   Figure 1. Flux plasmatique rénal après L-NMMA. Figure 2. Réduction de l'albuminurie. Le critère principal était représenté par la variation du flux plasmatique rénal en réponse à l’administration de L-NMMA, inhibiteur de la NO-synthétase endothéliale.   Une amélioration de la fonction endothéliale Quatre-vingt sept patients ont été randomisés entre le telmisartan 40-80 mg (n = 45) et le ramipril 5-10 mg (n = 42). Les caractéristiques cliniques étaient semblables dans les 2 groupes de traitement, ainsi que les mesures du FPR, de la FGR, de l’excrétion sodée et d’albumine, et de la synthèse du NO avant randomisation. L’analyse statistique objective une amélioration de la fonction endothéliale sous telmisartan 40-80 mg, se traduisant par une amélioration du FPR sous ARAII comparativement au FPR initial sous perfusion de L-NMMA (amélioration du FPR de 72 ± 60 ml/min à 105 ± 65 ml/min ; p < 0,001), et sous ramipril 5-10 mg (le FPR évoluant de 60 ± 79 ml/min à 88 ± 60 ml/min ; p = 0,018), sans différence entre les deux groupes de traitement (p = 0,214), malgré une tendance favorable en faveur du telmisartan (- 60 versus - 45%). Le FPR à l’état basal a été amélioré sous telmisartan (652 ± 181 versus 696 ± 201 ml/min, p < 0,047) alors qu’il est demeuré inchangé sous ramipril (figure 3). Les autres paramètres sont demeurés inchangés dans les deux groupes de traitement.   Figure 3. Flux plasmatique rénal et résistances vasculaires au repos.   En conclusion   L’étude TRENDY est une étude randomisée qui permet d’évaluer les effets, dont une partie sont « non presseurs-dépendants » d’un IEC de référence, le ramipril, versus un ARAII spécifique, le telmisartan. Les auteurs, et notamment les professeurs Mimran (Montpellier) et Fauvel (Lyon), concluent que les deux traitements font jeu égal concernant l’augmentation de la synthèse basale de NO, alors que seul le telmisartan améliore significativement le flux plasmatique rénal (figure 3). Cet effet spécifique peut augurer d’un effet préventif précoce des lésions d’athérosclérose et du développement de la néphropathie diabétique. D’une façon plus générale, les bénéfices démontrés par la stratégie thérapeutique basée sur les ARAII chez les patients diabétiques hypertendus de type 2 en font le traitement de première intention à tous les stades de la néphropathie diabétique. L’étude ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) permettra de vérifier si les bénéfices démontrés par le telmisartan sur le contrôle tensionnel (étude PRISMA), sur la dysfonction endothéliale (étude TRENDY) et la néphropathie diabétique (étude DETAIL) s’accompagneront d’une réduction des événements cliniques majeurs, d’autant que cette molécule présente des effets spécifiques favorables sur les métabolismes glucidique et lipidique, via la stimulation des récepteurs PPAR-γ, qui la rendent particulièrement séduisante pour l’optimisation de la stratégie thérapeutique des patients diabétiques.