Un nouveau traitement de l’angor améliore la qualité de vie

Quels mécanismes physiopathologiques contribuent à l’ischémie myocardique ? D’après L. Tavazzi (Italie)   L’angor stable, qui constitue actuellement la symptomatologie initiale de plus de la moitié des patients coronariens, connaît une expansion liée notamment au vieillissement de la population, atteignant respectivement 10 à 20 % des hommes et 10 à 15 % des femmes entre 65 et 74 ans. La genèse de l’ischémie myocardique s’inscrit dans le cadre d’un continuum cardiovasculaire, au sein duquel les facteurs de risque contribuent à la dysfonction endothéliale, initiant une cascade d’événements (athérosclérose, coronaropathie, ischémie myocardique, thrombose coronaire, nécrose musculaire et troubles rythmiques, remodelage cardiaque avec apoptose et fibrose, dilatation ventriculaire gauche, etc.) pouvant aboutir à l’insuffisance cardiaque terminale.   L’élément essentiel de ce continuum cardiovasculaire semble être l’endothélium, dont le poids total représente 1,5 kg, avec une surface supérieure à 800 m2 et qui produit plus de 250 substances actives identifiées, ayant un turnover constant.   L’inflammation engendrée par les modulations du NO, des endothélines, de l’interleukine et donc de la CRP, des métalloprotéases du NF KappaB, conduit à des phénomènes d’athérothrombose responsables d’ischémie et d’événements cardiovasculaires majeurs. Les thérapeutiques disponibles pour lutter contre l’ischémie myocardique sont les bloqueurs du SRA, les antithrombotiques, les bêtabloquants, les statines, les inhibiteurs calciques, les nitrés ou apparentés, et apparus plus récemment les inhibiteurs des canaux If et les inhibiteurs des canaux sodiques lents (ranolazine).   L’angor stable et sa prise en charge : données cliniques D’après M. Komajda (France)   Michel Komajda, président élu de la Société européenne de cardiologie (ESC), a présenté un état des lieux, basé notamment sur les données de la Euro Heart Survey.   L’incidence de l’angor augmente avec l’âge et on retrouve, comme attendu, une fréquence élevée des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels (HTA, dyslipidémie, insulinorésistance ou diabète, syndrome métabolique, tabagisme), qui constituent le lit de l’ischémie myocardique. Les données récentes, notamment celles du registre mondial REACH, montrent que le risque d’événements cardiovasculaires des coronariens considérés comme stables est élevé et conditionné par l’atteinte polyartérielle.   La présence de comorbidités est également élevée et constitue un écueil à l’initiation et/ou à l’augmentation de certaines classes thérapeutiques. De plus, les comorbidités constituent des marqueurs pronostiques importants. La présence d’une dépression et son degré de sévérité sont particulièrement associés au pronostic, sans que les mécanismes physiopathologiques sous-tendant cette relation soient parfaitement explicités.   Les traitements antiangineux doivent diminuer les symptômes, améliorer la qualité de vie et réduire les événements cardiovasculaires majeurs. La Euro-Heart Survey a montré que 81 % des patients bénéficiaient d’un antiagrégant plaquettaire, 48 % d’une statine, 67 % d’un bêtabloquant, 61 % d’un dérivé nitré, 27 % d’un inhibiteur calcique et 40 % d’un IEC. Le contrôle de l’angor est complexe puisque 59 % des patients recevaient au moins deux antiangineux, la majorité des patients continuait à présenter une symptomatologie, avec pour corollaire une diminution de la qualité de vie. L’étude COURAGE montre que les stratégies médicales et de revascularisation percutanée font jeu égal en termes d’événements cardiovasculaires, confortant l’intérêt du traitement médical. Selon les données de Euroaspire sur 3 périodes de suivi, la prise en charge thérapeutique nécessite d’être optimisée, notamment en ce qui concerne l’application des recommandations et des règles hygièno-diététiques. Des programmes de prévention sont plus que jamais nécessaires pour obtenir une prise en charge ambulatoire efficace de ces patients.   Les mécanismes d’action de la ranolazine D’après A. Mugelli (Italie)   La diminution de la consommation en oxygène (mVO2) entraîne des effets délétères sur les myocytes soit directement, soit via les pré- et postcharges du ventricule gauche. Les canaux sodiques ont un rôle fondamental pour l’homéostasie des cellules myocardiques.   Le dysfonctionnement des canaux sodiques lents a pour conséquence une surcharge calcique intracellulaire, ce qui augmente les besoins en oxygène, augmente la pression intramurale des artérioles et aggrave l’ischémie du sous-endocarde. La ranolazine présente des propriétés anti-ischémiques par un mode d’action original, à savoir le blocage des canaux sodiques lents à l’intérieur des myocytes, ce qui diminue la charge calcique intracellulaire et permet de réduire la pression intramurale au niveau des myocytes pendant la diastole. Cette action a des effets métaboliques favorables, ce qui interrompt un cercle vicieux délétère sur le plan métabolique, diminue l’ischémie et les troubles rythmiques éventuels, et maintient la contraction cardiaque, tout en améliorant les apports en oxygène, indépendamment de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque. Il s’agit là d’une option thérapeutique très prometteuse.   De la pharmacologie à la pratique clinique D’après A.J. Camm (Londres)   Le mode d’action de la ranolazine est original et se distingue du mode d’action des autres classes thérapeutiques actuellement disponibles, avec comme nous l’avons vu une action métabolique, sans baisse, ni de la PA, ni de la fréquence cardiaque. Le programme ROLE avait pour but d’évaluer les bénéfices cliniques de l’action anti-ischémique de la ranolazine chez les patients coronariens avec deux études de phase III : MARISA (Monotherapye Assessment of Ranolazine in Stable Angina) et CARISA (Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina) complétées par les études ERICA et MERLIN TIMI-36. L’étude MARISA est une étude randomisée en double aveugle, entre la ranolazine (à des posologies de 500, 1 000 et 1 500 mg en 2 prises) versus placebo en double aveugle, et en cross over, réalisée chez 191 patients coronariens avec des bénéfices sur la durée d’exercice qui était le critère primaire et sur la survenue d’un sous-décalage du ST supérieur à 1 mm. L’étude CARISA a inclus des patients coronariens (n = 823), déjà traités par atenolol, amlodipine ou diltiazem randomisée, et randomisés entre la ranolazine (750 ou 1 000 mg matin et soir) ou le placebo en « add-on » sur 12 semaines de suivi. La durée d’exercice, qui constituait le critère primaire, et le temps de survenue d’un angor et d’un sous-décalage du segment ST supérieure à 1 mm, ainsi que le nombre d’épisodes angineux, sont significativement améliorés par la ranolazine. Ces deux études ont confirmé le bon profil de tolérance, favorisant l’observance. Le niveau de l’HbA1c est également amélioré. L’étude ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) a comparé la ranolazine (1 000 mg 2 fois/jour) au placebo, chez des patients coronariens traités par amlodipine 10 mg. La ranolazine diminue le nombre d’épisodes angineux et la consommation de trinitrine, et améliore la qualité de vie des patients. Les bénéfices sont similaires quels que soient l’âge, le sexe, sans interaction avec les dérivés nitrés. L’étude MERLIN TIMI-36, enfin, a évalué l’efficacité de la ranolazine, administrée en IV pendant 12 à 96 heures avec relais per os à 1 000 mg matin et soir chez 6 560 patients présentant un SCA sans élévation du segment ST. Il existait une tendance non significative à la réduction du critère primaire combiné (décès, IDM, ou récidive ischémique), mais l’étude a montré une efficacité sur le critère de récurrence ischémique et notamment sur la diminution des revascularisations, ainsi qu’un potentiel anti-arythmique.   En pratique   Il est nécessaire d’optimiser la prise en charge des patients coronariens. La ranolazine présente un mode d’action originale, qui permet de l’associer aux traitements de première intention de l’angor, avec des bénéfices additionnels sur la réduction des épisodes angineux, l’amélioration de la durée d’exercice et la survenue d’une ischémie myocardique à l’effort, associés à un excellent profil de tolérance. La stratégie « médicale », versus angioplastie, a clairement démontré ses bénéfices lors de l’étude COURAGE. Les études épidémiologiques récentes soulignent cependant qu’un grand nombre de patients coronariens demeure symptomatique, avec des conséquences néfastes sur la qualité de vie, nécessitant l’émergence de nouvelles classes thérapeutiques permettant, soit en ajout des traitements recommandés, soit en remplacement en cas d’intolérance, de diminuer les épisodes d’ischémie myocardique et d’améliorer le pronostic des patients. D’après un symposium des laboratoires Menarini Sous la présidence de A.J. Camm (Londres) et C.W. Hamm (Allemagne)