Les grands essais cliniques à l’ACC 2014

Un congrès dominé par les études POISE 2, US CoreValve, SYMPLICITY HTN3 et Alecardio   Quatre domaines ont fait l’actualité principale des sessions de grands essais cliniques lors de l’ACC 2014. Le premier est un sujet majeur de pratique quotidienne pour les cardiologues, la prévention cardiovasculaire périopératoire, sujet représenté par les études POISE 2 et SIRS. Le deuxième est la consécration d’une technique, le remplacement valvulaire aortique percutané (TAVI) qui a été supérieur à la chirurgie pour réduire la mortalité totale à 1 an dans l’étude US CoreValve. Le troisième sujet touche à la fois l’hypertension artérielle et la méthode de validation d’une technique interventionnelle : l’étude SYMPLICITY HTN3. Cet essai a en effet montré l’inefficacité de la dénervation rénale lorsqu’elle est évaluée avec une méthode adaptée. Enfin, dernier domaine, majeur par ses conséquences cliniques, le diabète, pour lequel une nouvelle étude montre une fois de plus qu’un traitement qui diminue l’HbA1c ne modifie pas le pronostic cardiovasculaire des diabétiques.   Prévention cardiovasculaire périopératoire   Trois voies explorées : trois échecs majeurs Trois essais cliniques présentés lors de l’ACC ont évalué trois possibilités de réduire le risque de complications cardiovasculaires périopératoire.   La voie de la thrombose L’étude la plus importante a concerné l’évaluation de l’aspirine afin d’évaluer si elle peut réduire le risque de décès et d’infarctus du myocarde, 30 jours après une chirurgie non cardiaque chez des patients à haut risque chirurgical : est-ce qu’agir contre le déterminisme thrombotique de l’infarctus permet d’en réduire le risque, sans que cet effet soit contrebalancé par un excès d’hémorragies importantes. La réponse qu’a apportée l’étude POISE 2 est clairement non : l’aspirine en périopératoire ne réduit pas le risque d’infarctus et augmente le risque d’hémorragies majeures. L’étude POISE 2 a donc le grand mérite de répondre clairement à une question de pratique quotidienne pour les patients, les cardiologues, les anesthésistes et les chirurgiens. Son mérite est d’autant plus grand que cette étude a une forte puissance en ayant enrôlé plus de 10 000 patients et totalisé 706 événements du critère primaire et en ayant été conduite en double aveugle contre placebo. Plus encore, elle permet de vraiment répondre à deux questions de pratique : chez les patients au long cours sous aspirine, faut-il continuer ou arrêter l’aspirine en périopératoire d’une chirurgie non cardiaque ? Chez les patients sans aspirine et à risque cardiovasculaire élevé, faut-il proposer de l’aspirine en périopératoire d’une chirurgie non cardiaque ?   L’inefficacité de l’aspirine à prévenir les infarctus et sa capacité à augmenter le risque d’hémorragies majeures permet d’adapter notre pratique : chez les patients ayant de l’aspirine au long cours, celle-ci doit être arrêtée 4 à 8 jours avant la chirurgie et reprise 7 jours après, chez les patients n’ayant pas d’aspirine au long cours, il n’y a aucun bénéfice à la proposer en périopératoire. Ces nouvelles données ne s’appliquent pas aux patients ayant eu un syndrome coronaire aigu de moins de 12 mois, et/ou un stent actif et/ou un stent nu récemment, patients pour lesquels la pratique de l’utilisation des antiagrégants plaquettaires en cas de chirurgie repose encore sur des bases empiriques.   La voie du stress adrénergique Deuxième voie potentiellement protectrice explorée : celle du stress adrénergique. Parmi les facteurs pouvant concourir à la rupture de plaque d’athérome et donc à l’infarctus du myocarde périopératoire, il y a le stress adrénergique. Est-ce qu’un traitement pouvant diminuer celui-ci, la clonidine, peut permettre de réduire le risque d’infarctus périopératoire ? La clonidine est en effet un agoniste des récepteurs adrénergiques de type α2 qui diminue l’activation du système nerveux sympathique via un rétrocontrôle négatif central. C’est encore l’étude POISE 2 qui a évalué la réponse à cette question en étant construite en plan factoriel afin d’évaluer deux hypothèses en une même étude : donc les mêmes patients, les mêmes critères de jugement que ceux de la partie évaluant l’aspirine mais un schéma thérapeutique différent. La clonidine (ou son placebo) a été administrée per os à 0,2 mg juste avant la chirurgie non cardiaque, et continuée sous forme de patch à 0,2 mg/24 heures, pendant 72 heures après l’intervention. Et, là aussi, même réponse qu’avec l’aspirine : aucune influence de la clonidine sur le risque d’infarctus et de décès à 30 jours, mais plus d’effets indésirables, plus d’hypotensions et de bradycardies symptomatiques. Exit, donc, la clonidine du cadre des stratégies potentielles de réduction de l’infarctus du myocarde périopératoire.   La voie de l’inflammation Enfin, troisième hypothèse testée : celle de l’inflammation, mais cette fois-ci dans la chirurgie cardiaque devant être faite sous circulation extracorporelle (CEC). Les raisons de cet essai dénommé SIRS ont été les suivantes : il est démontré que la CEC induit une réaction inflammatoire qui est corrélée à la survenue d’événements indésirables périopératoires et que les corticoïdes peuvent diminuer la réaction inflammatoire. Des essais ont évalué l’apport clinique des corticoïdes en cas de chirurgie cardiaque avec CEC et n’ont pas montré de bénéfice, sauf dans une métaanalyse de 4 494 patients et uniquement chez les patients ayant un risque cardiaque périopératoire élevé (EuroScore ≥ 5). L’étude SIRS a donc évalué chez 7 507 patients ayant un Euro - Score ≥ 6, et contre placebo, l’effet d’un traitement par 500 mg de méthylprednisolone administrés par voie intraveineuse, pendant une chirurgie cardiaque avec CEC. Le traitement n’a pas réduit la mortalité totale à 30 jours, critère principal de l’étude, mais surtout, a augmenté significativement l’incidence des infarctus du myocarde.   Le TAVI : la voie du succès   En 2011, l’étude PARTNER A avait montré que le TAVI en utilisant la valve Edwards Sapien, n’était pas inférieur, en termes d’effet sur la mortalité totale à 1 an, à la chirurgie de remplacement valvulaire aortique dans le traitement du rétrécissement aortique serré symptomatique de patients à haut risque chirurgical. La mortalité totale à 1 an était de 26,8 % dans le groupe traité par chirurgie dans cet essai conduit chez 699 patients. En 2014, un essai du même type, comparant le TAVI – effectué avec une valve autoexpansive, la CoreValve – à la chirurgie de remplacement valvulaire aortique chez des patients a priori du même type que ceux de PARTNER A, a montré une réduction significative de mortalité à 1 an avec le TAVI par rapport à la chirurgie. L’essai a été conduit chez 795 patients et la mortalité totale à 1 an a été de 14,2 % dans le groupe ayant eu un TAVI et de 19,1 % dans le groupe ayant eu une chirurgie de remplacement valvulaire aortique, ce qui a permis de conclure à la fois à la non-infériorité et à la supériorité en faveur du TAVI. Les raisons de cette différence de résultat entre les deux études PARTNER A et US CoreValve sont difficiles à comprendre et plusieurs hypothèses ont été avancées. Certaines concernent la méthode des études (une étude est en intention de traiter l’autre en per-traitement et il semble y avoir des différences dans les taux de patients ayant refusé la chirurgie et/ou perdu de vue dans les études), d’autres la technique (cathéters plus fins dans la deuxième étude, valve différente et critères de choix du diamètre avant implantation potentiellement plus adaptés, lever plus précoce après le geste…), d’autres la chirurgie (mortalité chirurgicale à 1 mois de 6,5 % dans PARTNER A et de 4,5 % dans US CoreValve) et enfin, une différence dans les types de population a été mise en avant, puisque la mortalité totale à 1 an, dans les groupes avec chirurgie est moindre de 30 % dans l’étude US CoreValve par rapport à l’étude PARTNER A. Quoi qu’il en soit, ce résultat est très encourageant et va probablement inciter à évaluer cette technique chez des patients à moindre risque chirurgical encore.   La dénervation rénale : une question de méthode   L’histoire avait bien commencé C’est en 2009, que le Lancet a publié la première étude (SYMPLICITY HTN1), sur 45 patients, indiquant qu’une dénervation percutanée des artères rénales (dénervation rénale) peut diminuer la pression artérielle de patients ayant une HTA résistante. En 2010, paraissait, toujours dans le Lancet, une deuxième étude (SYMPLICITYHTN2) ayant inclus 106 patients, non randomisée mais avec un groupe contrôle, semblant confirmer l’effet de cette technique sur la réduction des chiffres tensionnels. Et, en début d’année 2014, une nouvelle publication dans le Lancet indiquait que la baisse de pression artérielle observée précocement dans la cohorte de 2009 se maintenait à 3 ans. La technique était prometteuse et il était prévu d’en étendre les indications à des patients ayant une pression artérielle systolique (PAS) comprise entre 140 et 160 mmHg, ce qui a justifié la mise en route d’une étude dénommée SYMPLICITY HTN4.   Mais quand la bonne méthode fut utilisée… Mais, entretemps, afin d’obtenir un remboursement aux États-Unis, le principal laboratoire développant cette technique a dû se soumettre à une demande de la FDA : effectuer une étude randomisée, de forte puissance, comprenant un groupe contrôle ayant une procédure simulée (sham en anglais). Ainsi, une étude dénommée SYMPLICITY HTN3 a été conçue avec comme principes majeurs : l’inclusion d’un nombre important de patients (n = 535), l’évaluation chez tous les patients de la PAS en clinique, en automesure et en MAPA à l’inclusion et à 6 mois, un protocole de traitement standardisé et fixe chez les patients inclus, et surtout, la réalisation d’une procédure simulée de dénervation rénale chez les patients du groupe contrôle. Tout devait en effet être fait, pour que lors d’une artériographie rénale préalable à une éventuelle dénervation rénale, les patients du groupe contrôle soient persuadés qu’ils avaient bien eu une dénervation rénale. Le principal critère évalué était qu’il devait y avoir à 6 mois, une différence d’au moins 5 mmHg de PAS en mesure clinique et d’au moins 2 mmHg de PAS en MAPA entre les groupes comparés. Et, résultat pour beaucoup inattendu, quelle que soit la méthode de mesure de PAS à 6 mois (clinique, automesure ou MAPA), il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes comparés qu’ils aient eus ou non la dénervation rénale. La PAS a en effet diminué dans les deux groupes, ce qui peut tout à la fois rendre compte d’un effet placebo de la technique et d’un effet de régression vers la moyenne des chiffres tensionnels à 6 mois.   Un registre qui complète Plus encore, dans ce congrès, les résultats d’un registre mondial d’évaluation de la même technique de dénervation rénale ont été présentés. Ils suggèrent fortement un effet de régression vers la moyenne des chiffres tensionnels, lors d’un suivi prolongé (figure). Le résultat principal de ce registre dont les données des 1 000 premiers patients inclus ont été présentées concerne l’évolution, par rapport à l’état de base de la PAS à 3 mois et 6 mois après une dénervation rénale, en fonction de la valeur de la PAS de départ.   Registre SYMPLICITY : évolution par rapport à l’état de base de la pression artérielle systolique à 3 mois et 6 mois après une dénervation rénale, en fonction de la valeur de la pression artérielle systolique de départ.   Si, par rapport à l’état de base, la PAS à 6 mois a été moindre de 11,9 mmHg dans l’ensemble de la cohorte, il est possible de constater que la variation de la PAS dépend de sa valeur de base. La PAS a été moindre de 21,4 mmHg chez les patients ayant une PAS initiale au moins égale à 160 mmHg, mais moindre de seulement 4,6 mmHg, chez les patients ayant une PAS de base comprise entre 140 et 159 mmHg et surtout, la PAS a été supérieure de 14,2 mmHg chez les patients dont la valeur de base de la PAS était inférieure à 140 mmHg.   Le diabète : encore un échec et des risques à diminuer la glycémie   Sur le papier tout était simple et bien… En 2009, les résultats d’une étude dénommée SYNCHRONY, paraissaient dans le Lancet. Cette étude était une étude de recherche de dose d’une nouvelle molécule, l’aléglitazar, un agoniste PPAR alpha et gamma. La dose de 150 μg par jour étant celle utilisée dans l’essai Alecardio présenté à l’ACC 2014, seuls les résultats de cette dose observés dans Synchrony seront rappelés ici. Ainsi, à 16 semaines de suivi, comparativement au placebo, la dose de 150 μg par jour d’aléglitazar, chez des diabétiques de type 2 a permis de diminuer de 0,85 % l’HbA1c en valeur absolue, de 2,16 mmol/l la glycémie à jeun en valeur absolue, et, en valeurs relatives, de 15,5 % le LDL-cholestérol, de 43,4 % les triglycérides et d’augmenter de 20,7 % le HDLcholestérol, toutes différences significatives. Alors que les doses de 50, 150, 300 et 600 μg par jour avaient été évaluées dans cette étude, montrant une relation effet-dose sur les paramètres cités, c’est la dose de 150 μg par jour qui a été choisie pour conduire le développement clinique de phase 3 de cette molécule. Elle réalisait en effet le meilleur compromis entre des effets potentiellement favorables (ceux cités) et des effets aussi dose-dépendants mais défavorables : augmentation du poids, diminution de l’hémoglobine, augmentation de la créatininémie et diminution du débit de filtration glomérulaire. Le programme de développement de phase 3 comprenait deux essais conduits chez des diabétiques : l’un dénommé Aleprevent, devant enrôler 19 000 diabétiques en prévention cardiovasculaire primaire, et l’autre dénommé Alecardio, ayant enrôlé 7 226 diabétiques venant d’avoir un syndrome coronaire aigu.   … mais dans la réalité, tout était compliqué La fin prématurée de l’étude Alecardio en juillet 2013 a marqué la fin du développement clinique de l’aléglitazar. Les résultats de cette étude ont été présentés à l’ACC 2014, permettant d’en connaître les détails. L’étude Alecardio a été un essai thérapeutique contrôlé, multicentrique, international, conduit en double aveugle contre placebo afin d’évaluer si l’aléglitazar peut réduire le risque de décès cardiovasculaires, d’infarctus du myocarde et d’AVC non fatals. L’étude devait être poursuivie jusqu’à ce que 950 événements du critère primaire soient survenus. L’étude a donc été arrêtée prématurément en juillet 2013 après survenue de 704 événements du critère primaire, pour futilité et pour survenue d’événements indésirables graves. Il n’a en effet pas été mis en évidence d’efficacité du traitement évalué sur le critère primaire : pas de réduction du risque d’événements cardiovasculaires majeurs et une trop faible probabilité de voir apparaître une différence en poursuivant l’étude (futilité). Surtout, chez les patients ayant reçu l’aléglitazar, il y a eu significativement plus d’hémorragies digestives et d’altération de fonction rénale et une tendance à l’augmentation des insuffisances cardiaques et des fractures osseuses. Comparativement à l’étude Synchrony, si dans Alecardio, l’aléglitazar, par rapport au placebo, a permis une diminution significative de l’HbA1c et des triglycérides et une augmentation significative du HDL-cholestérol, il a aussi entraîné une augmentation significative du LDLcholestérol, du poids et de la créatininémie.   En conclusion, encore une molécule qui diminue l’HbA1c chez les diabétiques et qui n’améliore pas leur pronostic cardiovasculaire et est à l’origine de nombreux effets indésirables graves.