IMPROVE-IT, 20 ans d’innovation

La recherche clinique connaît un succès assuré lorsque les données biologiques, épidémiologiques et cliniques convergent pour montrer qu’un mécanisme physiopathologique est déterminant dans l’athérosclérose vasculaire. Les statines ont montré à maintes reprises qu’elles représentent par excellence le traitement préventif et curatif de l’athérosclérose. Pouvait- on en rester là ? Devant une telle capacité à abaisser le LDL-cholestérol lorsque l’on utilise des statines puissantes, le pari de l’innovation était grand et il a fini par être couronné de succès. C’est parce qu’un nouveau mécanisme de régulation du cholestérol a été mis en évidence qu’un prix Nobel de médecine a été obtenu et que les statines sont devenues un traitement incontournable de l’athérosclérose vasculaire. Des chercheurs ambitieux ont mis en évidence une protéine, la protéine Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1). Cette protéine est exprimée au niveau de l’intestin et du foie et régule l’absorption du cholestérol. En bloquant l’absorption des stérols aux alentours de 50 %, l’ézétimibe est responsable d’une baisse du LDL-cholestérol de 15 à 20 %. Les preuves physiopathologiques étant multiples, il ne manquait plus que l’épidémiologie pour confirmer l’importance de ce mécanisme de régulation. Deux études d’épidémiologie basées sur la randomisation mendélienne, l’une publiée dans le New England Journal of Medicine et l’autre présentée à l’American Heart Association, ont montré un impact vasculaire de la régulation de la protéine NPC1L1. Dans le travail publié dans le NEJM, la baisse du LDL-cholestérol entraîné par les mutations du gène de la protéine NPC1L1 assure une baisse de 0,12 g/l du LDL-cholestérol. Cette baisse du LDL-cholestérol est associée à une baisse de 53 % du risque coronaire dans les cohortes étudiées. Dans l’étude présentée à l’AHA, la baisse du LDL-cholestérol lié aux polymorphismes de la protéine NPC1L1 est indépendante de la baisse du LDL-cholestérol lié aux polymorphismes de l’HMG-CoA réductase. En d’autres termes, ces deux études génétiques montrent que ce mécanisme physiopathologique a une crédibilité épidémiologique. Il restait donc à réaliser des essais thérapeutiques. La recherche clinique ne peut pas fonctionner de manière linéaire puisqu’elle est dépendante des idées et des hypothèses proposées par les experts du domaine. En 2008, les résultats de l’étude ENHANCE ont jeté le discrédit sur l’ézétimibe. Seuls les spécialistes du domaine de l’athérosclérose ont compris que la méthodologie de cet essai n’était pas appropriée à une étude sur l’athérosclérose vasculaire. En effet, l’athérosclérose coronaire reste le modèle d’étude le plus valide afin de démontrer l’impact d’une nouvelle thérapeutique sur la progression de la maladie. L’étude IMPROVE-IT n’a pas mis l’ézétimibe dans une position favorable pour démontrer son efficacité. En effet, à la conception de l’étude, il apparaissait que l’ézétimibe était une thérapeutique d’appoint dans des situations où le LDL-cholestérol n’était pas à l’objectif à l’époque, c’est-à-dire des situations cliniques où le LDL-cholestérol était bien au-delà de l’objectif thérapeutique de 1 g/l. Néanmoins, les auteurs de cette étude IMPROVE-IT ont proposé de tester l’ézétimibe dans une situation, l’athérosclérose coronaire, où le LDL-cholestérol était déjà largement contrôlé par un traitement approprié, c’est-à-dire la simvastatine 40 mg. L’objectif de l’étude IMPROVE-IT était de tester l’efficacité d’une thérapeutique basée sur la simvastatine 40 mg vis-à-vis d’une autre approche thérapeutique basée sur l’association simvastatine 40 mg et ézétimibe 10 mg. L’étude IMPROVE-IT a inclus 18 144 patients avec un suivi médian de 6 ans. Lorsque les résultats sont présentés en intention de traiter, ils sont remarquables dans la mesure où 91 % des patients sont suivis pour le critère primaire et la survie est disponible chez 97 % des patients inclus dans cette étude. Le critère primaire comportait les décès cardiovasculaires, l’infarctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral, les hospitalisations pour angor instable et les revascularisations coronaires. La baisse additive liée à la prescription d’ézétimibe 10 mg/j a été de 0,17 g/l pour le LDL-cholestérol (figure 1). Dans l’analyse en intention de traiter, le critère primaire a été amélioré significativement avec un taux de 34,7 % dans le groupe simvastatine 40 mg et un taux d’événement de 32,7 % dans le groupe simvastatine 40 mg associé à l’ézétimibe 10 mg. Le nombre de sujets à traiter pendant la durée de l’étude pour éviter un événement cardiovasculaire est de 50 (figure 2). L’ensemble des critères cardiovasculaires secondaires sont favorablement influencés par l’ajout de l’ézétimibe 10 mg à la simvastatine 40 mg et ceci de manière significative. Le critère secondaire le plus démonstratif est celui qui associe les décès cardiovasculaires, l’infarctus du myocarde et les accidents vasculaires cérébraux où la baisse est de 10 % soit un nombre de sujets à traiter de 56. Le suivi à long terme de tous ces patients ne montre aucun effet indésirable significatif. En particulier, l’incidence des cancers est similaire dans les deux groupes de traitement. Une interaction significative est notée pour le diabète et les auteurs montrent ainsi que l’efficacité de l’ézétimibe est meilleure dans le sous-groupe des patients diabétiques. Lorsque l’analyse est répétée en fonction de la prise réelle ou non des thérapeutiques prescrites dans chaque bras (analyse « on-treatment »), on note une baisse de 8 % du critère cardiovasculaire primaire et un nombre de sujets à traiter qui se réduit à 38 sujets. Enfin, l’analyse des résultats de l’étude IMPROVE-IT montre que la baisse additive liée à l’ézétimibe est cohérente avec la baisse observée du LDL-cholestérol sous statines dans les métaanalyses. Tout ceci semble montrer que c’est bien le LDL-cholestérol qui est le moteur de l’athérosclérose vasculaire et que seuls 2 agents abaissant le LDL-cholestérol modifient le pronostic. Figures 1 et 2. IMPROVE-IT. Modifications du bilan lipidique. En conclusion, lorsqu’un patient coronarien a un LDL-cholestérol aux alentours de 0,70 g/l, il peut encore bénéficier d’une amélioration de son pronostic jusqu’à un LDL-cholestérol aux alentours de 0,53 g/l. Cette baisse additive du LDL-cholestérol occasionnée par l’ézétimibe assure un meilleur pronostic cardiovasculaire et une baisse significative des décès cardiovasculaires, des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux. L’étude IMPROVE-IT est donc une nouvelle étape dans la recherche clinique cardiovasculaire démontrant qu’une baisse du LDL-cholestérol par un mécanisme qui n’est pas lié à l’inhibition de l’HMG-CoA réductase est associée à une amélioration du pronostic. Nous avons donc désormais 2 thérapeutiques qui modifient le LDL-cholestérol et qui améliorent le pronostic cardiovasculaire, les statines et l’ézétimibe.   Figure 3. IMPROVE-IT. Critère principal en intention de traiter : décès cardiovasculaire, IDM, angor instable documenté nécessitant une réhospitalisation, revascularisation coronaire (≥ 30 j) ou AVC. En pratique   Les statines améliorent le risque cardiovasculaire en prévention primaire et secondaire. Aucune autre thérapeutique abaissant le LDL-cholestérol n’avait d’effet sur le pronostic à ce jour. IMPROVE-IT a testé l’ézétimibe 10 mg en association à la simvastatine 40 mg. L’association thérapeutique améliore le pronostic cardiovasculaire. Les statines et l’ézétimibe contrôlent le pronostic cardiovasculaire chez le coronarien.  L’auteur déclare les conflits d’intérêts suivants : Amgen, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Servier.