Insuffisance cardiaque : ce qu’il faut savoir sur le LCZ696

Yves Juillière (Vandœuvre-lès-Nancy) a rappelé que l’insuffisance cardiaque (IC), qui touche en particulier les sujets âgés avec une proportion accrue d’IC à fraction d’éjection ventriculaire gauche conservée chez ces patients, est une pathologie grave dont la mortalité est supérieure à nombre de cancers. Selon la base de données de la Sécurité sociale en France, 70 000 personnes ont été hospitalisées en 2009 pour une première poussée d’IC, avec une moyenne d’âge de 80 ans. L’amélioration des traitements de l’IC s’est traduite par une baisse de la mortalité qui a été évaluée à environ 30 % entre 2000 et 2010 en France. Parallèlement, les hospitalisations ont augmenté, ce qui représente un problème pour la santé publique, notamment en termes de coûts. Ainsi, parmi les patients hospitalisés en 2009, 11 % décèdent à 30 jours et 20 % sont réhospitalisés dans la première année. Les comorbidités, fréquentes à un âge avancé, aggravent bien sûr le pronostic. Dans l’IC à FE préservée, les critères socio-économiques sont également importants à prendre en compte (étude ODIN). Sur le plan des traitements, 70 % des patients recevaient en 2006 des bêtabloquants (BB), 68 % des IEC et 30 % des ARA II, des bonnes performances en termes de prescription de classes thérapeutiques, mais de mauvais résultats en termes de posologies puisque sous-dosées dans un quart des cas pour les BB et chez la moitié des patients sous IEC. De plus, dans le registre Sécurité sociale de 2009, seulement un tiers des patients qui sortaient de l’hôpital bénéficiait de la triple association recommandée IEC, BB, diurétique, un score qui ne dépassait pas 50 % chez les sujets jeunes.   Trois décennies de grandes études   Pascal de Groote (Lille) a souligné que le premier grand essai sur l’IC a eu lieu il y a environ 30 ans, en 1986, avec l’aténolol (ISIS I). La même année, se mettait en place la première étude de morbi-mortalité, l’étude V-HeFT 1. Sont apparus ensuite les IEC dans les années 1990, puis en 1999 la démonstration de l’intérêt d’inhiber les récepteurs aux minéralocorticoïdes avec l’étude RALES et, toujours en 1999, l’arrivée des BB jusqu’alors contre-indiqués dans l’IC. Les défibrillateurs et la resynchronisation ont été introduits plus tard. Ces études ont permis de mieux comprendre la physiopathologie de l’IC et ont apporté à chaque fois un gain en termes de mortalité : -23 % avec les IEC (SOLVDT), -34 % avec le BB (CIBIS II) et -24 % avec les bloqueurs des récepteurs aux minéralocorticoïdes (EMPHASIS-HF). Toutefois de nombreuses études menées dans le champ de l’IC n’ont pas apporté de bénéfices, tandis que quelques-unes ont été arrêtées avant le terme prévu (comme par exemple avec certains inotropes positifs ou des antiarythmiques de classe I) en raison d’une surmortalité. L’ensemble de ces études démontre la nécessité de respecter les recommandations. Avec plus de 8 000 patients, le dernier essai dans l’IC, PARADIGM- HF, est le plus grand jamais réalisé. Il a testé Entresto® qui comporte un inhibiteur de la néprilysine, le sacubitril responsable de la dégradation de substances vasodilatatrices, parmi lesquelles des peptides natriurétiques, et un ARA II, le valsartan. L’étude a inclus des patients avec IC classe II à IV de la NYHA, avec une FE > 40 %, une élévation modérée des peptides natriurétiques ou une hospitalisation récente, une PA > 100 mmHg, une clairance créatinine > 30 ml/min/1,73 m2, sous traitement stable par BB et/ou IEC. Le critère principal était la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour IC. Pendant la phase de run-in énalapril, puis Entresto®, environ 2 000 patients ont été exclus de l’étude pour intolérance, le plus souvent à type d’hypotension. Les patients étaient âgés en moyenne de 63 ans, 60 % d’entre eux présentaient une coronaropathie, 35 % un diabète, 76 % étaient en classe I ou II NYHA. Ils recevaient des IEC (78 %, les autres recevaient des ARA II), des BB (93 %), des bloqueurs des récepteurs des minéralocorticoïdes (54 %), 15 % avaient un défibrillateur et 7 % un resynchronisateur. Les résultats ont montré une diminution de 20 % de l’objectif principal avec une baisse de 20 % de la mortalité cardiovasculaire, 21 % des hospitalisations pour IC et de 16 % de la mortalité toutes causes. Ainsi, le traitement de 21 patients pendant 27 mois permet d’éviter un événement du critère principal. Du fait de l’effet vasodilatateur, des hypotensions ont été plus fréquentes dans le groupe Entresto® mais comparable au groupe énalapril (0,9 % vs 0,7 % respectivement).   Comment prescrire Entresto® en pratique   Sous l’impulsion de Michel Komajda (Paris) et Michael Böhm (Hambourg), les participants ont précisé l’utilisation d’Entresto® en pratique. Entresto® est une association à doses fixes disponible sous différents dosages : 24 mg sacubitril – 26 mg valsartan, 49-51 mg et 97-103 mg. Dans l’étude PARADIGM- HF, la dose de 20 mg par jour pour l’énalapril était la même que celle utilisée dans SOLVD et d’autres études. Une analyse de la qualité de vie dans PARADIGM-HF a montré une amélioration des scores qui se maintient au cours du temps. On remarque que seulement 17 % de patients sont sortis en cours d’étude dans le groupe LCZ696 vs 19 % pour l’énalapril. L’effet obtenu ne peut être expliqué par la seule baisse de la PA puisque d’autres études ayant atteint une diminution comparable n’ont montré aucun bénéfice sur l’évolution de l’IC. L’effet d’Entresto® est comparable quels que soient l’âge, le sexe, la PA, la FE, la dose reçue, la présence ou non d’un diabète, d’un défibrillateur et la prescription ou non d’antialdostérone. Les angiœdèmes, plus fréquents dans le groupe LCZ696, étaient un effet indésirable attendu du fait de l’inhibition de la dégradation de la bradykinine. L’apparition de cette complication sous traitement nécessite son arrêt, et les antécédents d’angioedèmes sous IEC, ARA II ou les formes héréditaires constituent une contre-indication. Dans PARADIGM-HF, la fonction rénale a été mieux conservée sous LCZ696 que dans le groupe énalapril et les hyperkaliémies ont été moins fréquentes. En France, Entresto® est recommandé chez les patients ayant une IC de la classe II à IV NYHA, en cas d’échec du traitement par IEC ou ARA II. Depuis le 4 janvier il existe deux possibilités de prescription. Si le patient en classe II NYHA est insuffisamment contrôlé par un traitement comportant des IEC ou des ARA II et qu’il a été hospitalisé deux fois dans l’année, la prescription en ATU est possible, de même que pour les patients en stades III et IV. En dehors de ces cas, les sujets symptomatiques doivent être en échec thérapeutique. La prescription se fait sur une ordonnance bizone et le médicament est délivré par la pharmacie hospitalière. La dose recommandée initiale est de 100 mg x 2/j et la dose cible est de 200 mg x 2/j. La posologie initiale doit être de moitié (50 mg x 2/j) lorsque le patient n’a jamais reçu d’inhibiteur du SRAA, en cas d’insuffisance rénale modérée (DFG ≥ 30 ml/min/1,73 m2) ou d’insuffisance hépatique avec élévation modérée des transaminases. Le traitement est contreindiqué si la PAS < 100 mmHg, en cas d’hyperkaliémie, d’allergie au produit, de grossesse ou d’allaitement, de traitement par aliskiren, d’insuffisance rénale ou hépatique sévère et d’antécédents d’angiœdèmes tels que définis plus haut. La titration se fait 2 à 4 semaines après la première prescription ou 3 à 4 semaines lorsqu’on a débuté par de faibles doses. Les hypotensions doivent être surveillées et le reste du traitement optimisé. Entresto® ne doit pas être associé à un IEC ou un ARA II. En cas de substitution, Entresto® est démarré au moins 36 heures après l’arrêt de l’IEC. Enfin, pour ce qui est des peptides natriurétiques, le BNP augmente sous Entresto® car il n’est plus dégradé par la néprilysine, mais le NT-proBNP demeure un marqueur de l’efficacité hémodynamique et du pronostic. L’augmentation du BNP est un témoin de l’efficacité du traitement pas Entresto®. D’après un symposium Novartis JESFC, Paris, janvier 2016