La spironolactone dans l’HTA résistante

Définition L’HTA résistante est définie par la persistance d’une pression artérielle (PA) mesurée en consultation supérieure ou égale à l’objectif recommandé (généralement 140 et/ou 90 mmHg), malgré l’association de règles hygiéno-diététiques et d’une trithérapie antihypertensive comportant un bloqueur du système rénine-angiotensine (SRA) (inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) ou antagoniste des récepteurs de l’angiotensine 2 [ARA2]), un antagoniste des canaux calciques (ACC) et un diurétique. Chaque médicament doit être prescrit à la dose optimale recommandée ou à la dose maximale tolérée par le patient. La prévalence de l’HTAR est estimée à 15 % des patients traités. Stratégie diagnostique devant une HTA apparemment résistante Le traitement est-il le bon ? La trithérapie antihypertensive optimale citée précédemment doit être prescrite. En l’absence d’insuffisance rénale sévère (DFG ≥ 30 ml/min), le patient doit recevoir un diurétique thiazidique (hydrochlorothiazide 25 mg par jour) ou un apparenté thiazidique (indapamide LP 1,5 mg par jour). En cas d’insuffisance rénale (DFG < 30 ml/min), il est recommandé d’utiliser un diurétique de l’anse (furosémide). Le patient est-il observant au traitement ? La mauvaise observance aux traitements médicamenteux est une cause fréquente de résistance apparente et le patient doit donc être interrogé sur ce sujet. Cependant, en dehors du dosage des médicaments dans les urines ou le plasma par les nouvelles techniques de spectrométrie de masse, qui n’est pas réalisé en pratique courante, l’observance est difficile à quantifier. L’utilisation de bithérapies fixes et de molécules à longue durée d’action permettant de regrouper la prise médicamenteuse en une prise par jour améliore l’observance. Y a-t-il une HTA « blouse blanche » ? Dans environ 1 cas sur 3, la réalisation d’une automesure ou d’une MAPA permet d’éliminer une HTA « blouse blanche » qui doit donc être recherchée de façon systématique. Y a-t-il des facteurs, médicaments ou substances favorisant la résistance ? Outre le sel, l’alcool et les drogues, de nombreux exogènes sont susceptibles d’augmenter la pression artérielle et dans certains cas de réduire la réponse au traitement antihypertenseur (tableau). Prise en charge de l’HTA résistante confirmée Existe-t-il une HTA secondaire ? La fréquence des HTA secondaires peut atteindre 20 à 50 % en cas d’HTAR contre environ 5 % dans la population générale hypertendue. Les causes les plus fréquentes sont l’hyperaldostéronisme primaire (HAP) (prévalence de 20 % au cours de l’HTAR), une maladie rénale chronique ou la présence d’une sténose de l’artère rénale (SAR). Les causes moins fréquentes sont le phéochromocytome et le syndrome de Cushing. Une imagerie non invasive des artères rénales et des surrénales (le plus souvent par angio-TDM, ou angio-IRM en cas de contre-indication au scanner) doit être réalisée. Le bilan hormonal nécessite l’arrêt des antihypertenseurs interférant avec le SRA pendant 2 semaines pour les diurétiques, bêtabloquants, IEC et ARA2, pour 4 semaines pour les inhibiteurs directs de la rénine, et pour 6 semaines pour les antagonistes de l’aldostérone. Prise en charge thérapeutique • Règles hygiéno-diététiques et éducation thérapeutique Il faut renforcer les règles hygiéno-diététiques : réduction pondérale (en cas de surpoids ou d’obésité), pratique d’un exercice physique d’intensité modérée pendant 30 minutes par jour, réduction des apports sodés, alimentation équilibrée, limitation de la consommation d’alcool. • Prise en charge médicamenteuse : ajout de la spironolactone La trithérapie standardisée à dose optimale associant inhibiteur calcique + bloqueur du SRA (IEC ou ARA2) + diurétique est un préalable avant de pouvoir parler d’HTA résistante. Plusieurs essais contrôlés randomisés ont confirmé l’intérêt de l’adjonction d’une faible dose d’un antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes, la spironolactone (12,5 à 50 mg), à la trithérapie initiale. Figure. Algorithme de prise en charge de l’HTA résistante. Dans l’étude ASPIRANT, 117 patients avec HTAR étaient randomisés et traités, en double aveugle, par spironolactone 25 mg/jour, ou placebo, en plus d’une trithérapie antihypertensive non standardisée comprenant un diurétique. À 8 semaines, l’écart de baisse de PA moyenne diurne en MAPA était de 5,4 mmHg (systole)/ 1 mmHg (diastole), en faveur de la spironolactone. Dans le grand essai PATHWAY-2, 285 patients avec une HTA résistante selon les critères de PA de consultation (PAS > 140 mmHg) sous trithérapie à dose maximale tolérée (bloqueur du SRA, un ACC et un thiazidique) ont été randomisés dans une étude cross-over en double aveugle comparant successivement l’ajout à la trithérapie de spironolactone 25-50 mg/j, de doxazosine LP 4-8 mg/j, de bisoprolol 5-10 mg/j ou de placebo (titration forcée avec dose doublée au bout de 6 semaines), pendant une période totale de 3 mois pour chacun des produits testés. La baisse tensionnelle moyenne observée sous spironolactone a été supérieure significativement à celle observée sous bisoprolol, doxazosine ou placebo. La spironolactone était efficace quelles que soient les valeurs de rénine plasmatique mais encore plus pour les valeurs basses. La tolérance a été globalement bonne avec tous les traitements. Bien qu’efficace en partie, l’usage de la spironolactone expose aux effets secondaires dépendants de la dose que sont la gynécomastie et les mastodynies, les troubles des règles et l’impuissance, chez l’homme, qui peuvent en limiter l’usage. Enfin, une surveillance de kaliémie et de la créatinémie est nécessaire. Selon les recommandations européennes, la spironolactone (25 à 50 mg/jour) doit être utilisée chez les patients ayant une HTAR en 4e ligne de traitement, mais limitée à ceux ayant un DFG ≥ 45 ml/min et une kaliémie ≤ 4,5 mmol/l, en particulier en présence d’une indication élective comme une insuffisance cardiaque. Les recommandations françaises stipulent qu’« en l’absence d’étiologie curable retrouvée chez le sujet de moins de 80 ans, de mettre en place une quadrithérapie comportant en première intention la spironolactone (12,5 à 25 mg/j) en l’absence de contreindication ». Lorsque la spironolactone est mal tolérée, l’utilisation de l’amiloride (diurétique épargneur de potassium) est une alternative intéressante. Dans la suite de PATHWAY-2, l’étude PATHWAY-3 a confirmé que l’amiloride utilisé à la dose de 10 mg permettait d’obtenir une réponse tensionnelle similaire à celle obtenue avec 25 mg de spironolactone, sans avoir les effets secondaires hormonaux. En revanche l’augmentation de la kaliémie est identique. L’éplérénone a également une action antihypertensive et une meilleure tolérance que la spironolactone. Cependant, ce médicament n’a pas d’AMM en France dans l’indication « hypertension artérielle ». • Ajout d’autres traitements Lorsque les patients restent hypertendus malgré la correction de tous les facteurs de résistance identifiés et malgré la prise des 4 traitements antihypertenseurs, plusieurs options thérapeutiques sont possibles. Une première approche consiste à ajouter les autres classes de traitements antihypertenseurs de façon séquentielle en cas de nonréponse tensionnelle : bêtabloquant (par exemple bisoprolol), alphabloquant (par exemple doxazosine), ou antihypertenseur central (par exemple clonidine). Une deuxième approche consiste à majorer les traitements diurétiques. Dans les dernières années, plusieurs études ont permis de montrer les bénéfices du renforcement diurétique dans le traitement de l’HTA résistante, et indirectement de confirmer le rôle prépondérant de la rétention sodée occulte dans la plupart de ces formes. Ainsi, le blocage séquentiel du néphron par ajout successifs de plusieurs diurétiques (hydrochlorothiazide + spironolactone + furosémide + amiloride), à faibles doses, agissant à différents niveaux du tubule rénal, permet de contrôler presque deux tiers des patients ayant une HTAR, mais son maniement est difficile et nécessite une surveillance étroite de la fonction rénale, de la kaliémie et de la natrémie. En pratique Le diagnostic de l’HTAR sous-entend la bonne observance du traitement, l’absence de prise de médicaments ou toxiques augmentant la PA ou inhibant l’action des antihypertenseurs, et l’absence d’HTA secondaire. La prise en charge est une démarche longue et difficile ; elle gagne à être systématisée pour ne pas méconnaître l’une des nombreuses causes favorisant la résistance au traitement. La prise en charge thérapeutique associe l’intensification des règles hygiéno-diététiques et l’optimisation du traitement sous la forme de l’association d’un diurétique, d’un bloqueur du SRA et d’un ACC ; puis par l’ajout de spironolactone à faible dose.