Transfusion et infarctus du myocarde

Transfusion de culots globulaires chez les patients présentant un infarctus du myocarde : données physiopathologiques Transfuser des culots globulaires en contexte d’IDM peut sembler rationnel pour plusieurs raisons. Premièrement, la cause de l’IDM est un déséquilibre entre l’apport et la demande en oxygène du myocarde. La présence d’une anémie accentue ce déséquilibre en diminuant la capacité de transport en oxygène par l’hémoglobine. Deuxièmement, l’anémie induit une augmentation du débit cardiaque tout en augmentant la consommation du myocarde, par une tachycardie réflexe, réduisant de fait la durée de la diastole et de la perfusion coronaire. Enfin l’anémie est associée à une augmentation de la thrombogénicité, dans un contexte déjà prothrombotique(2). Ainsi, en théorie, la transfusion de culots globulaires en augmentant le contenu en hémoglobine devrait rompre ce cercle vicieux et contribuer à l’amélioration du pronostic de ces patients. Toutefois, il a été décrit des mécanismes qui pourraient rendre la transfusion inefficace, voire délétère dans ce contexte. Les culots globulaires transfusés ont une forte affinité pour l’oxygène et une faible concentration en 2,3-diphosphoglycérate (2,3-DPG)(3). Il en résulte que la capacité de délivrance en oxygène aux tissus — et en particulier au myocarde infarci — ne serait pas augmentée chez les patients transfusés(4). D’autres données suggèrent que la transfusion pourrait avoir un effet délétère dans le contexte de l’infarctus du myocarde. L’augmentation du volume sanguin et de la post-charge induite par la transfusion augmente de fait la demande en oxygène, et peut diminuer l’apport en oxygène en favorisant la survenue d’oedèmes pulmonaires par un mécanisme de surcharge(3,5). Par ailleurs, les culots globulaires, étant rapidement déplétés en NO durant leur stockage(6), ils peuvent induire une dysfonction endothéliale délétère dans un contexte d’IDM. Enfin, la transfusion pourrait induire une augmentation de la réactivité plaquettaire et de la réponse inflammatoire qui pourrait induire un sur risque d’événements prothrombotiques(7,8). Études randomisées dans d’autres situations cliniques Des études randomisées sur la transfusion ont été réalisées dans d’autres situations que l’infarctus du myocarde. Dans une petite étude réalisée dans un contexte de réanimation, il a été montré qu’une stratégie libérale n’était pas supérieure à une stratégie restrictive sur un critère de mortalité (18,7 % vs 23,3 % ; p = 0,11)(9). Toutefois, le seul sous-groupe où la stratégie restrictive était associée à une surmortalité (numériquement mais toutefois pas statistiquement) était le sous-groupe des patients avec une cardiopathie ischémique (26 % vs 21 % ; p = 0,38), ce qui suggère que les conclusions des études dans d’autres situations cliniques pourraient ne pas s’appliquer aux patients présentant une cardiopathie ischémique. Dans le contexte du choc septique, une étude randomisée de plus de 1 000 patients n’a pas retrouvé de différence de mortalité entre une stratégie libérale et une stratégie restrictive (RR 0.94 ; IC95% : 0,78-1,09 ; p = 0,44)(10). Dans le contexte de l’hémorragie digestive haute, une large étude randomisée a permis de démontrer qu’une stratégie restrictive était associée à une meilleure survie à 6 semaines (95 % vs 91 % ; p = 0,02). Toutefois, les patients avec une cardiopathie ischémique étaient exclus de cette étude(11). Enfin, en chirurgie cardiaque, une première étude randomisée portant sur 2 007 patients(12) a rapporté un plus grand nombre de décès dans le bras restrictif par rapport au bras libéral (4,2 % vs 2,6 % HR 1,64 ; IC95% : 1,00- 2,67 ; p = 0,045). Il n’y avait pas de différence en termes d’infection ou d’événements ischémiques postopératoire, ni en termes de coût entre les deux stratégies. Un second essai randomisé portant sur 5 243 patients à risque opératoire modéré à élevé (Euroscore I > 6) a montré qu’une stratégie transfusionnelle restrictive était non inférieure à une stratégie de transfusion libérale aussi bien sur les événements hospitaliers(13) (décès toutes causes, IDM, AVC, ou mise en dialyse) qu’à 6 mois(14) (17,4 % vs 17,1 %, p = 0,006 pour la non-infériorité) et sans différence sur la mortalité entre les 2 groupes (6,2 vs 6,4 %, OR 0,95 ; IC95% : 0,75-1,21). Ces études randomisées sont donc globalement discordantes en fonction du contexte clinique et tendent à suggérer que, chez les patients « cardiologiques » la transfusion pourrait avoir un impact différent de celui chez la population générale. Ceci est conforté par une récente métaanalyse(15) qui a intégré l’ensemble des études randomisées comparant une stratégie transfusionnelle restrictive à une stratégie libérale (37 études incluant 19,049 patients). De façon remarquable, la mortalité à 30 jours est identique entre les 2 stratégies (RR = 1,00 ; IC95% : 0,86-1,16). Toutefois, l’analyse du sous-groupe des patients présentant un infarctus du myocarde montre une tendance en faveur d’une stratégie libérale (RR = 3,88 ; IC95% : 0,83-18,13). Ces résultats doivent cependant être interprétés avec prudence, car ce sous-groupe ne représente qu’un très faible effectif (154 patients), issus de seulement 2 petites études décrites plus bas, avec des intervalles de confiance très larges. Transfusion et infarctus du myocarde : données cliniques tirées des registres Deux métaanalyses portant sur plus de 200 000 patients avec un IDM ont rapporté un risque deux fois plus élevé de mortalité et d’infarctus du myocarde chez les patients ayant reçu une transfusion(16,17). À l’inverse, une étude observationnelle rétrospective américaine chez des patients de plus de 65 ans présentant un IDM a rapporté une réduction de mortalité à 30 jours seulement chez les patients avec un hématocrite < 33 % avant la transfusion (OR ajusté 0,69 ; IC95% : 0,53-0,89), sans aucun effet chez les patients non anémiés(18). Enfin, une analyse rétrospective plus récente regroupant 34 937 patients admis pour IDM a montré que les patients qui avaient bénéficié d’une transfusion au cours de l’hospitalisation avaient une surmortalité hospitalière, principalement liée au fait que ces patients avaient un profil de risque défavorable. Toutefois, en comparant les patients qui pouvaient être matchés sur un score de propensité, la mortalité était en fait inférieure chez les patients transfusés(19), suggérant que cette relation entre mortalité et transfusion était en fait majoritairement due à des facteurs confondants. Une des limites principales des études observationnelles sur l’effet de la transfusion dans l’infarctus du myocarde est donc la présence de facteurs confondants. En effet, l’anémie et les saignements motivant une transfusion sont eux-mêmes associés à une augmentation de la mortalité(20,21). Pour analyser de façon optimale l’impact des transfusions sur la mortalité chez les patients présentant un infarctus du myocarde, nous avons analysé le registre FAST MI 2005, comprenant 3 515 patients admis pour un IDM en France, en prenant en compte la présence d’une anémie à l’admission, de la survenue de saignements majeurs ou mineurs selon la classification TIMI et les transfusions pendant l’hospitalisation(22). En analyse multivariée les saignements (Hazard Ratio [HR] 1,4 ; IC95% : 1,1-1,8) et l’anémie (HR 1,4 ; IC95% : 1,2-1,6) étaient des facteurs prédicteurs indépendants de mortalité à 5 ans alors que les transfusions ne l’étaient pas (HR 1,1 ; IC95% : 0,8-1,5). En utilisant un score de propensité pour comparer deux cohortes de patients selon qu’ils aient reçu ou non une transfusion, il n’y avait à nouveau pas de différence de mortalité à 5 ans entre ces 2 cohortes (HR 1,1 ; IC95% : 0,8- 1,4 ; p = 0,70) (figure 1). Figure 1. Essai REALITY : survie sans MACE à 30 jours dans le bras restrictif vs libéral. Les données issues de registres sont donc à interpréter de façon très prudente du fait de la présence de facteurs confondants tels que l’anémie et les saignements. Des données randomisées sont donc nécessaires. Transfusion et infarctus du myocarde : données cliniques randomisées Les données cliniques disponibles provenant d’essais randomisés sur la transfusion dans le contexte de l’infarctus du myocarde étaient avant l’essai REALITY limitées à deux petites études pilotes, de petits effectifs et dont les résultats sont contradictoires(23,24). La première(23) (étude CRIT [Conservative versus Liberal Red Cell Transfusion in Acute Myocardial Infarction]), qui a randomisé 45 patients entre une stratégie de transfusion « libérale » (déclenchée pour un hématocrite ≤ 30 %) et une stratégie conservative (déclenchée pour un hématocrite ≤ 24 %) a retrouvé un excès d’événements (décès, récidive d’infarctus, insuffisance cardiaque) dans le bras libéral (38 % vs 13 %, p = 0,046) essentiellement dû à un surrisque d’insuffisance cardiaque, sans différence sur la survenue d’un décès ou d’un infarctus. Au contraire, la 2e, incluant 110 patients a retrouvé moins d’événements (décès, infarctus du myocarde, revascularisation) dans le bras libéral (10,9 % vs 25,5 %, p = 0,054)(24). Du fait de leurs petits effectifs, ces études n’avaient toutefois pas la puissance statistique leur permettant d’apporter une réponse définitive. L’essai REALITY(25) dont les résultats viennent d’être communiqués au congrès de l’ESC est le plus grand essai à ce jour à avoir évalué l’effet des stratégies transfusionnelles chez les patients anémiques avec un infarctus du myocarde. Il a randomisé 668 patients présentant un infarctus du myocarde aigu (STEMI ou NSTEMI) avec une Hb entre 7 et 10 g/ dl entre une stratégie de transfusion restrictive (c’est-à-dire déclenchée pour un Hb ≤ 8 g/dl) et une stratégie libérale (déclenchée pour un Hb ≤ 10 g/dl). À 30 jours, le critère clinique principal MACE (un composite de décès toutes causes, AVC, infarctus du myocarde récurrent et revascularisation en urgence déclenchée par l’ischémie) s’est produit chez 11 % des patients du bras restrictif contre 14 % des patients du bras libéral c’est-àdire un risque relatif de 0,79 en faveur de la stratégie restrictive est une borne supérieure de l’intervalle de confiance à 1,18 (figure 1). L’objectif préspécifié de non-infériorité de la stratégie restrictive est donc atteint. Bien que le nombre d’événements soit numériquement inférieur dans le bras stratégie restrictive, la supériorité n’a pas été démontrée sur le plan statistique. La stratégie restrictive était également plus sûre avec moins de risque d’infections bactériennes (0 % vs 1,5 %, p = 0,03) et de SDRA (0,3 % vs 2,2 %, p = 0,03). La stratégie restrictive a permis d’économiser les ressources en produits sanguins (342 culots transfusés au total dans le bras restrictif vs 756 dans le bras libéral, soit une réduction de 55 %). Sur le plan médicoéconomique, la stratégie restrictive permettait d’économiser pour chaque événement évité 33 065 euros. Il s’agit d’une stratégie dite dominante c’est-à-dire permettant à la fois une réduction des événements cliniques et des coûts. Une modélisation de l’incertitude par boostrap a montré que la stratégie restrictive avait en effet 84 % de chance d’être dominante (figure 2). Figure 2. Essais REALITY une technique de bootstraping avec constitution de 1 000 paires a été réalisée et confirme que la stratégie restrictive a 84 % de chance d’être dominante. REALITY a donc démontré que par rapport à une stratégie de transfusion libérale, une stratégie restrictive était à la fois non inférieure sur le plan de l’efficacité et plus sûre ; qu’elle permettait d’économiser les ressources en produits sanguins et les coûts de prise en charge. REALITY n’a toutefois pas démontré la supériorité de la stratégie restrictive, ce qui peut être dû à un manque de puissance. L’étude MINT (Myocardial Ischemia and Transfusion) est une étude nord-américaine qui inclura 3 500 patients. Comme dans REALITY, les patients sont éligibles s’ils présentent un IDM avec ou sans sus-décalage du segment ST et une anémie. Plusieurs centres français vont participer à cet essai. De par sa taille, MINT devrait avoir la puissance pour répondre à la question de la supériorité de la stratégie restrictive sur la stratégie libérale. En pratique ▸ Les données disponibles jusqu’à présent ne permettaient pas de trancher sur la stratégie transfusionnelle optimale chez les patients présentant un IDM. ▸ REALITY est le premier grand essai randomisé évaluant des stratégies transfusionnelles chez les patients présentant un IDM. ▸ Cet essai a permis de démontrer qu’une stratégie de transfusion restrictive était non inférieure à une stratégie libérale, qu’elle était attractive sur le plan médico-économique et permettait d’économiser les ressources en produits sanguins. ▸ Dans un contexte où les ressources en produits sanguins sont limitées et coûteuses, ces conclusions devraient influencer les recommandations en faveur d’une stratégie restrictive.