Actualités dans l’insuffisance cardiaque et la cardiomyopathie hypertrophique

• Actualités dans la cardiomyopathie obstructive Actuellement, chez les patients ayant une cardiomyopathie obstructive (CMO), l’approche médicamenteuse a pour seul objectif la baisse et le contrôle des signes fonctionnels. En effet, les thérapeutiques actuelles (bêtabloquants, inhibiteurs calciques, disopyramide) n’ont pas apporté de preuves robustes concernant l’évolution de la CMO ou de la prévention du risque de mort subite. Ces médicaments inotropes négatifs et pour certains chronotropes négatifs restent néanmoins la 1re ligne thérapeutique dans cette pathologie. Les bêtabloquants (ex : nadolol) constituent la presciption de 1re intention, ayant pour but d’améliorer le remplissage VG en allongeant la diastole. L’ajout d’un inhibiteur calcique non dihydropyridine tel que le vérapamil pouvant améliorer la symptomatologie fonctionnelle et la tolérance à l’effort est la seconde étape médicamenteuse. Enfin, le disopyramide (Rythmodan®), inotrope négatif puissant, peut entraîner une baisse, voire une disparition du gradient intra-VG sans pour autant majorer le risque d’arythmie). Les patients présentant des symptômes d’insuffisance cardiaque réfractaires aux médicaments (classes fonctionnelles III/IV de la NYHA) et un gradient maximal intra-VG > 50 mmHg au repos ou à l’effort doivent être considérés comme des candidats à la myomectomie chirurgicale. L’alcoolisation septale est la principale alternative à la myomectomie pour les patients symptomatiques sous traitement médicamenteux maximal toléré avec contre-indications opératoires. Néanmoins, l’anatomie des artères septales doit être favorable, sans association à des anomalies morphologiques de la valve mitrale et lorsque l’hypertrophie septale basale n’est pas trop importante (> 18 mm). Une nouvelle classe de molécules, les inhibiteurs allostériques de la myosine cardiaque ATPase, est en cours de développement. Elle réduit ainsi les ponts actine-myosine, permettant une baisse du gradient intra-VG en diminuant la contractilité myocardique. Le premier de ces agents, le mavacamten, améliore en préclinique et dans un essai de phase 3 (EXPLORER-HCM) (figure 1), la tolérance à l’effort, réduit le gradient maximal intra-VG et les symptômes et améliore la qualité de vie. Le recul avec cette molécule est encore insuffisant ; il a été rapporté une baisse transitoire de la FEVG, cependant sans impact clinique. Une étude ancillaire d’EXPLORER HCM a rapporté une amélioration des paramètres échocardiographiques, dysfonction diastolique, réduction du SAM (Systolic Anterior Motion) du feuillet antérieur de la valve mitrale associés à une baisse du NT-proBNP après 30 semaines de traitement. VALOR-HCM Il s’agit d’une étude contrôlée, multicentrique (19 centres aux États-Unis d’Amérique), randomisée après 2 semaines de screening (figure 2). Elle a inclus 112 patients ayant une CMH obstructive sévère (NYHA II à IV, antécédents de syncope, gradient maximal intra-VG moyen au repos ou après un Valsalva > 50 mmHg) malgré un traitement médical « optimal » (disopyramide ou association d’un bêtabloquant et d’un inhibiteur calcique) et candidats à une ablation septale (87 % par myomectomie, 13 % par alcoolisation septale). Les 56 patients dans le bras mavacamtem recevaient une dose initiale de 5 mg pouvant être ajustée à 8 et 12 semaines selon les résultats de l’ETT. Les patients inclus ne pouvaient pas présenter d’antécédents de FA ni avoir été implantés d’un DAI. De plus, ils devaient être capables d’effectuer un test d’effort. Critère de jugement principal Chez des patients ayant une CMO sévère avec indication opératoire, le mavacamten en sus du traitement médical optimal réduit-il de façon significative la symptomatologie fonctionnelle et l’obstruction intra-VG de sorte qu’il n’y ait plus d’indication à la prise en charge invasive ? Critères de jugement secondaires Cinq critères ont été étudiés de façon hiérarchique en comparant les résultats à 16 semaines par rapport à l’état de base : variation du gradient maximal intra-VG moyen à l’effort, proportion de patients ayant une amélioration des symptômes (classe fonctionnelle NYHA et questionnaire KCCQ), variation du taux de NT-proBNP et de troponine I. Résultats Les patients inclus étaient sévères : 92 % avaient une classe NYHA III ou IV en moyenne un gradient maximal intra-VG moyen supérieur à 50 mmHg au repos et à 80 mmHg à l’effort et la grande majorité était déjà traitée par des bêtabloquants, des inhibiteurs calciques ou l’association des deux. Seuls 17,9 % des patients sous mavacamten sont restés éligibles à une ablation (selon les recommandations, i.e. gradient ≥ 50 mmHg et classe NYHA III- IV) versus 76,8 % sous placebo (critère d’évaluation principal ; p < 0,0001). Les effets du mavacamten apparaissent entre 4 et 8 semaines après son introduction (figure 3). Par ailleurs, on note une amélioration de tous les critères d’évaluation secondaires : gradient intra-VG maximal au repos, post-Valsalva et post-effort, classe NYHA, score de qualité de vie KCCQ et taux de NT-proBNP et troponine. Enfin, aucun événement indésirable grave n’a été noté sous mavacamten ; cependant, l’effet Randomisés (N = 112) Essai contrôlé randomisé en double aveugle (16 semaines) du mavacamten sur les arythmies potentiellement léthales et la mort subite n’a pas été évalué de même que l’innocuité à long terme du médicament. Deux patients traités par mavacamten ont temporairement arrêté le médicament en raison d’une FEVG inférieure à 50 % (réversible à la titration du principe actif) (figure 4). Conclusion et limites Les investigateurs concluent que, chez les patients ayant une CMO présentant des symptômes réfractaires et référés pour ablation septale, l’administration de mavacamten, titrée à l’aide d’une ETT, réduit considérablement l’éligibilité aux procédures invasives à 16 semaines une amélioration des symptômes d’insuffisance cardiaque et de la qualité de vie. Le Dr Desai (investigateur principal) a qualifié les résultats de « grande victoire » pour les patients atteints de CMO avec la perspective d’une baisse drastique des indications à la myomectomie. Bien que ce médicament semble efficace, il s’agit d’un essai avec un effectif limité duquel les patients ayant une FA et/ou un DAI ont été exclus, ces critères éliminent un nombre important de patients ayant une CMO. Il s’agissait pour la plupart de patients d’ethnie blanche suivis dans des centres experts, l’applicabilité de cette étude en pratique courante reste à établir. Le critère de jugement principal n’est pas un critère robuste et même s’il suit les dernières recommandations de l’ACC/AHA, il reste dépendant des investigateurs. Bien que stoppé précocement pour efficacité, cet essai de 16 semaines ne semble pas suffisant pour prouver l’innocuité du mavacamten. MAVA-LTE : résultats cumulés du traitement par mavacamten de la cohorte EXPLORER-HCM de l’étude MAVA-LTE dans la CMO Dans l’essai EXPLORER-HCM, le mavacamten a significative- ment réduit le gradient maximal intra-VG, amélioré les symptômes, la capacité fonctionnelle et la qualité de vie par rapport au placebo à 30 semaines chez les patients atteints de CMO symptomatique. Les résultats concernant l’innocuité et l’efficacité à long terme avec le mavacamten ont cependant été limités à ce jour. L’extension à long terme (LTE) de MAVA est une étude en cours, en aveugle sur la dose de mavacamten, d’une durée de 5 ans. À partir d’avril 2019, 231 des 244 (95 %) patients ayant terminé le traitement dans EXPLORER-HCM ont été inclus dans MAVA-LTE (cohorte EXPLORER-LTE de MAVA-LTE). Rader et coll. ont présenté des résultats intermédiaires mis à jour sur ces patients lors d’une session à l’ACC. Les patients ont débuté le mavacamten 5 mg une fois par jour avec des ajustements de dose aux semaines 4, 8 et 12 sur la base de mesures échocardiographiques ; des ajustements posologiques étaient également possibles à la semaine 24. Les doses testées sont de 2,5, 5, 10 et 15 mg. Une FEVG < 50% était un critère prédéfini pour l’arrêt temporaire du traitement. À la date de clôture des données de l’analyse intermédiaire, 231 patients avaient été inclus dans l’analyse (âge moyen, 60 ans ; 39 % de femmes ; durée médiane de l’étude, 62,3 semaines). Résultats Des améliorations significatives ont été observées entre l’état de base et la semaine 48 au repos et après Valsalva (-35,6 mmHg et -45,3 mmHg, respectivement), qui se sont maintenues à la semaine 84 (-32,8 mmHg et -46,4 mmHg, respectivement). Les résultats étaient également positifs en termes de réduction du taux de NT-proBNP (réductions significatives aux semaines 48 et 84) et d’amélioration de la classe fonctionnelle NYHA (amélioration ≥ 1 classe de 59 % à la semaine 12 et de 67,5 % à la semaine 48). Initialement, seuls 6 % des patients étaient en classe I de la NHYA, mais ce pourcentage est passé à 55 % à la semaine 48 (figure 5). La tolérance du mavacamten était bonne : – les événements indésirables les plus fréquents (≥ 5 % des patients) étaient bénins sans imputabilité prouvée : asthénie (10,4 %), vertiges (10 %), HTA (10 %), céphalées (8,2 %), rhinopharyngite (8,2 %), FA (9,1 %) ; – survenue d’une insuffisance cardiaque dans 2,5 % des cas et diminution de FEVG dans 2,5 % des cas également ; – 26 patients (11 %) ont interrompu temporairement le traitement en raison d’une augmentation de l’intervalle QTc > 15 % par rapport à la valeur initiale (n = 7) d’une concentration ≥ 1000 ng/mL (n = 10-4,3 %) et/ou d’une FEVG < 50 % (n = 12 soit 5,2 %, dont seulement 2 considérés comme liés au produit) ; – 20 patients sur les 26 (77 %) ont repris et poursuivi le traitement. Vingt-six patients (11 %) ont eu des interruptions temporaires de traitement selon le protocole en raison de la survenue d’au moins un événement qualifiant, mais 20 de ces 26 (77 %) sont finalement restés sous traitement à l’étude. Il y a eu 2 cas de FEVG < 50 % dans le bras mavacamten, ce qui a entraîné un arrêt du traitement selon le protocole, un taux similaire à celui précédemment rapporté. Les deux ont récupéré une FEVG > 50 %. • Actualités dans l’insuffisance cardiaque DIAMOND : contrôler la kaliémie pour optimiser le traitement du patient insuffisant cardiaque Les inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAASi) que sont les IEC ou ARA2, les antialdostérones, le sacubitril/valsartan et dans une moindre mesure les bêtabloquants ont une indication de classe I dans le traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (HFrEF). Cependant, ils sont associés à un risque accru d’hyperkaliémie, en particulier chez les patients âgés, ceux présentant une maladie rénale chronique et/ou un diabète concomitant. Ce risque d’hyperkaliémie est associé à une utilisation sous-optimale des RAASi d’autant plus si un antagoniste des récepteurs aux minéralocorticoïdes (ARM) est présent sur l’ordonnance du patient. Le patiromer est un agent hypokaliémiant inhibant l’absorption intestinale de potassium, validé aux États-Unis dans la maladie rénale chronique avec une bonne tolérance. DIAMOND a pour objectif d’évaluer le patiromer, chez les patients atteints d’HFrEF, ayant une hyperkaliémie à l’inclusion ou des antécédents dus à la thérapie RAASi : – contrôler les niveaux de kaliémie ; – permettre une thérapie d’inhibition du SRAA à doses optimales ; – réduire les événements cardiovasculaires. Néanmoins, devant les difficultés d’inclusion inhérentes à la pandémie, les événements cardiovasculaires n’ont pas été analysés. Design Les patients inclus ont subi une période de run-in en simple aveugle d’une durée maximale de 12 semaines au cours de laquelle le traitement RAASi a été optimisé (incluant un ARM) et du patiromer. Les patients ont ensuite été randomisés pour recevoir le patiromer, ou un placebo (retrait du patiromer) (figures 6 et 7). Critères d’inclusion Classe fonctionnelle NYHA II- IV, FEVG ≤ 40 %, sous traitement bêtabloquant (ou intolérance prouvée), avec un débit de filtration glomérulaire ≥ 30 mL/min/1,73 m2. Critères d’exclusion Décompensation aiguë d’IC, pression artérielle systolique < 90 mmHg ou hypotension symptomatique, événement cardiovasculaire majeur dans les 4 semaines précédant l’inclusion. Résultats Au total, 1 194 patients ont été inclus dans la phase de run-in et 878 ont été randomisés. L’âge moyen était de 67 ans, 27 % étaient des femmes et la FEVG moyenne était de 33,5 %. La durée moyenne de suivi était de 266,6 jours. À la randomisation, 100 % du bras patiromer et 99,8 % du bras placebo prenaient une bithérapie avec un inhibiteur du SRAA + ARM ; 97,7 % et 96,6 % prenaient respectivement une trithérapie (inhibiteur du SRAAi + ARM + bêtabloquant). Le critère d’évaluation principal était la différence moyenne de potassium sérique par rapport au taux à l’inclusion entre les deux bras pendant la durée de l’essai. La variation moyenne ajustée depuis la randomisation était de + 0,03 mEq/L dans le bras patiromer et de +0,13 mEq/L dans le bras placebo, pour une différence intergroupes au terne de l’étude de -0,10 mEq/L (p < 0,001). L’incidence de l’hyperkaliémie (> 5,5 mEq/L) était de 13,9 % dans le bras patiromer et 19,4 % dans le bras placebo (HR 0,63 ; p = 0,006). Les investigateurs ont également calculé les win ratios pour la morbi/mortalité liées à l’hyperkaliémie ainsi qu’un score complet d’utilisation des inhibiteurs du SRAA. Ces 2 critères secondaires ont montré un bénéfice du patiromer sur le placebo (win ratio pour l’hyperkaliémie, 1,53 ; p < 0,001 ; win ratio pour le score d’utilisation des inhibiteurs du SRAA, 1,25 ; p = 0,048). Au total, 85 % des patients sous patiromer atteignaient un contrôle efficace de la kaliémie et des doses optimales d’inhibiteurs du STAA, y compris un ARM et ce indépendamment de l’âge, du sexe de l’IMC, de la sévérité des symptômes et du taux de NT-proBNP. Il paraît donc possible d’optimiser le traitement de l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée tout en contrôlant la kaliémie. Limites et perspectives L’essai a été brièvement inte rompu pour permettre une modification des critères d’évaluation en raison de la pandémie (modification du critère de jugement principal). En raison du changement de protocole, le Dr Butler (investigateur principal), a souligné le faible taux d’événements cliniques (manque de puissance) rendant impossibles des conclusions définitives concernant les résultats cliniques. Enfin, l’utilisation de sacubitril/valsartan (à risque d’hyperkaliémie et d’hypotension artérielle) était faible (15 %). La calcémie, pouvant s’élever d’après les essais en néphrologie n’a pas été analysée. SODIUM HF : un régime < 1,5 g de sel par jour n’améliore pas le pronostic des patients insuffisants cardiaques L’insuffisance cardiaque aboutit à une activation du SRAA et donc à une rétention hydrosodée. Réduire les apports hydrosodés est depuis longtemps présenté comme un moyen de prévenir l’apparition des signes congestifs d’insuffisance cardiaque ainsi que le taux d’hospitalisation pour décompensation cardiaque. Néanmoins, peu de preuves existent quant à son utilité et la baisse des apports sodés a été retirée progressivement des différentes recommandations des sociétés savantes. SODIUM-HF (figure 8), paru dans The Lancet, plus large et plus long essai randomisé à évaluer la réduction des apports en sodium chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, a été mené dans six pays (Australie, Canada, Mexique, Nouvelle- Zélande, Chili et Colombie), et a inclus 809 patients (âge médian 67 ans). L’étude a été stoppée précocement du fait de la pandémie. Les patients ont été randomisés pour bénéficier en sus d’un traitement médical optimal, d’un régime selon les pratiques standards préconisées, ou d’un régime alimentaire modifié pour que la consommation de sel soit abaissée en dessous des 100 mmol/jour soit < 1,5 g/jour). Les patients qui avaient initialement un apport sodé < 1,5 g étaient exclus de l’étude. Ont également été exclus les patients ayant une FA avec une FC > 90 bpm ou une hospitalisation pour cause cardiovasculaire dans le mois précédent l’inclusion. À noter que la technique de référence pour mesurer les apports sodés, la mesure du sodium urinaire, n’a pas été utilisée. Résultats L’adoption d’un régime alimentaire contenant un faible taux de sodium n’est pas associé avec une baisse significative des événements cliniques (mortalité toutes causes, hospitalisation pour cause cardiovasculaire, consultation dans un service d’urgence pour cause cardiovasculaire). Durant les 12 mois d’étude, l’apport médian en sodium a diminué de 2 286 mg/jour (IQR 1 653-3 005) à 1 658 mg/jour (1 301-2 189) dans le groupe intervention et de 2 119 mg/jour (1 673-2 804) à 2 073 mg/jour (1 541-2 900) dans le groupe soins habituels. À l’issue des 12 mois d’étude, les événements cliniques du critère de jugement principal étaient survenus chez 60 (15 %) des 397 patients du groupe de régime pauvre en sodium et 70 (17 %) des 409 patients du groupe de soins habituels (hazard ratio [HR] 0,89 [IC95% 0,63-1,26] ; p = 0,53). Néanmoins, on observe une amélioration de la qualité de vie dans le groupe baisse des apports sodés, qu’il s’agisse de la classe NYHA ou du score KCCQ mais sans effet sur le test de marche à 6 minutes. IVVE : étude de l’efficacité du vaccin antigrippal sur la survenue d’événements cardiovasculaires chez les insuffisants cardiaques L’infection par les virus de la grippe augmente la mortalité ainsi que les événements cardiovasculaires. En France, il est recommandé de vacciner contre la grippe la population de plus de 65 ans, les patients comorbides (BPCO, maladie rénale chronique, insuffisance cardiaque...), les immunodéprimés, et le personnel soignant. Des études précédentes ont montré chez des patients comorbides, la baisse de la morbimortalité cardiovasculaire chez des patients vaccinés. Néanmoins, chez des patients insuffisants cardiaques, son impact sur les événements cardiovasculaires n’a jamais été établi. IVVE est le premier essai clinique étudiant l’efficacité du vaccin antigrippal (vaccin inactivé VAXIGRIP) chez des patients insuffisants cardiaques (IC). Au total, 5 000 patients atteints d’IC ont été inclus, issus de 10 pays d’Afrique, d’Asie et du Moyen-Orient dans lesquels le taux de vaccination antigrippale est faible. Ils ont reçu soit le vaccin contre la grippe, soit un placebo chaque année entre juin 2015 et novembre 2021. Résultats Les patients avaient en moyenne 57ans et un peu plus de la moitié étaient des femmes. Une majorité des patients avaient une FEVG altérée (près de deux tiers dans les deux groupes et un tiers avec une FEVG < 30 %) et étaient en classe II de la NYHA. Les résultats sur le critère de jugement principal, composite mortalité cardiovasculaire, survenue d’un IDM et/ou d’un AVC, et hospitalisations pour insuffisance cardiaque sont négatifs (figure 9). Bien que la vaccination ait réduit le risque de complications potentiellement mor- telles liées à la grippe, ils n’ont pas affecté les principaux résultats pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque. IVVE a permis de mettre en évidence une réduction significative de 21 % du risque relatif de mortalité chez les patients vaccinés en période épidémique et une réduction significative de 23 % des décès cardiovasculaires là aussi en période pandémique. De plus, même s’il s’agit d’analyses de critères secondaires, le vaccin contre la grippe réduisait significativement l’incidence des pneumonies aiguës communautaires de 42 % (61 patients soit 2,4 % vs 104 patients soit 4,0 % respectivement, p = 0,0006) et les hospitalisations toutes causes de 15 % chez les patients atteints d’IC (388 patients soit 15,2 % en comparaison avec le groupe placebo 455 patients soit 17,1 %, p = 0,01). Au total, d’après le Dr Loeb, investigateur principal, les résultats d’IVVE envoient « un message mondial important selon lequel les patients souffrant d’insuffisance cardiaque devraient recevoir le vaccin contre la grippe ». Le Dr Loeb a aussi admis une erreur initiale concernant le critère de jugement principal, baissant ainsi la puissance de l’étude : la fenêtre temporelle d’évaluation du critère de jugement principal était l’intégralité des 3 années suivant les trois immunisations annuelles et non les périodes épidémiques. En effet, le vaccin n’a aucun effet en dehors de la période où le virus de la grippe circule. Conclusion Le vaccin contre la grippe reste une mesure de santé publique très efficace et rentable. Prévenir les hospitalisations des patients souffrant d’insuffisance cardiaque présente de nombreux avantages socio-économiques, d’autant plus en période pandémique du Covid-19, et malgré la négativité d’IVVE, il semble licite de recommander fortement cette vaccination. Pour en savoir plus Actualités dans la CMH • Maron BJ. Clinical course and management of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 2018 ; 379(7) : 655-68. • Ommen SR et al. 2020 AHA/ACC Guideline for the Diagnosis and Treatment of Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. 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