Quels traitements médicamenteux dans l’obésité ?

La plupart des cibles des médicaments anti-obésité sont situées au niveau du système nerveux central, en particulier au niveau de l’hypothalamus qui est la région clef de la régulation de la prise alimentaire et du signal de satiété. Leur intérêt est évident tant les bénéfices des mesures hygiénodiététiques sont difficiles à obtenir, à maintenir dans le temps, et souvent insuffisants pour modifier drastiquement la trajectoire des personnes présentant une obésité sévère (IMC> 35 kg/m2)(2). Dans cette situation, il n’y a eu longtemps que la chirurgie bariatrique comme seule proposition thérapeutique. Les médicaments anti-obésité existent depuis longtemps mais ils ont été largement décriés à juste titre en raison d’un rapport bénéfice/risque très nettement défavorable. Le scandale du benfluorex (Mediator®) n’a rien fait pour améliorer la mauvaise réputation de ces traitements(3,4). La seule molécule longtemps disponible en France a été l’orlistat (commercialisé sous les deux noms de Xenical®, puis Ally®, sous une modalité faible dose). Il s’agit d’un inhibiteur de la lipase intestinale entraînant une malabsorption des graisses. Il est assez mal toléré sur le plan digestif et responsable dans les essais cliniques d’une perte de poids d’environ 3-4 kg, ce qui est apparu un bénéfice pondéral insuffisant pour la HAS qui ne recommande pas son utilisation(5). L’association phentermine-topiramate commercialisée sous le nom de Qsymia® depuis 2012 aux USA a été longtemps le médicament le plus efficace dans l’obésité. Dans l’étude CONQUER, cette association montrait une perte de poids de 7 à 9 kg de plus que le placebo (-1 kg)(6). Une contraception est nécessaire car ce médicament est responsable d’une augmentation des fentes labio-palatines et il ne faut pas l’utiliser en cas de glaucome à angle fermé. Les autres effets secondaires moins graves mais fréquents sont des paresthésies, des vertiges, une sécheresse buccale, voire une dysgueusie, une insomnie et une constipation. Il n’est pas prévu, à ma connaissance, de commercialisation de cette association en France. Depuis l’étude LEADER dans le diabète de type 2, les analogues du GLP-1 retiennent l’attention en raison de leur effet antidiabétique mais surtout de leurs bénéfices cardiovasculaire(7) et rénal(8). Une perte de poids associée aux effets bénéfiques du liraglutide avait été observée et a conduit à des essais dans l’obésité (hors diabète, programme SCALE) avec une dose sous-cutanée plus importante de 3 mg par jour (versus 1,8 mg dans le diabète de type 2)(9). Le bénéfice pondéral dans ces essais est de l’ordre de 7 kg de plus que le placebo avec 63 % versus 27 % de patients ayant perdu > 5 % de poids, 33 % versus 10 % de patients ayant perdu > 10 % de poids, et enfin 14 % versus 3 % de patients ayant perdu > 15 % de poids. Les effets indésirables sont attendus quand on connaît le mode d’action des analogues du GLP-1 : nausées, vomissements, constipation ou diarrhée, asthénie. Il faut signaler un risque accru de lithiase biliaire, voire de pancréatite aiguë et, par ailleurs, de cancer médullaire de la thyroïde contre-indiquant cette classe en cas d’antécédent de NEM2. Les progrès de pharmacocinétique ont conduit à développer de nouveaux analogues du GLP-1 dont le plus prometteur actuellement est le sémaglutide (programme STEP)(10). Il est de longue durée d’action et ne nécessite qu’une seule injection sous-cutanée hebdomadaire. Il a d’abord été développé dans le traitement du diabète de type 2 (Ozempic®, 1 mg par semaine) puis il a été étendu au traitement de l’obésité à des doses plus élevées (Wegovy®, 2,4 mg par semaine) avec un bénéfice pondéral majeur de l’ordre de 12 % de perte de poids par rapport au placebo. Les bénéfices pondéraux du liraglutide ont conduit à une autorisation de mise sur le marché européen dès mars 2015 sous le nom commercial Saxenda® dans l’indication obésité (IMC > 30 kg/m2) et même surpoids (IMC > 27 kg/m2) à condition que celui-ci soit compliqué de comorbidités (encadré 1). Saxenda® est commercialisé en France dans ces indications depuis mars 2021 mais sans remboursement par l’Assurance maladie ce qui complique considérablement la prescription de ce traitement. Le traitement est maintenant recommandé dans la dernière synthèse de la HAS qui concerne la prise en charge des obésités sévères(11). La dose d’entretien ne doit pas dépasser 3 mg de liraglutide par jour et le traitement doit être interrompu après 12 semaines si les patients n’ont pas perdu au moins 5 % de leur poids initial. Concernant le sémaglutide 2,4 mg hebdomadaire (Wegovy®), il a récemment obtenu l’autorisation de mise sur le marché de l’agence européenne en mars 2022 dans les mêmes indications que le liraglutide 3 mg. En France, une prise en charge par l’Assurance maladie est maintenant possible dans le cadre d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) de cohorte. L’indication est limitée aux obésités sévères (IMC > 40 kg/m2) avec complications notamment cardiométaboliques et la dispensation est uniquement hospitalière (encadré 2). Ainsi, la balance bénéfice/ risque s’est largement inversée avec l’avènement de la classe thérapeutique des analogues du GLP-1 et même des bi- ou trianalogues qui devraient être disponibles dans les prochaines années. L’étude SURPASS-1 a montré un bénéfice pondéral majeur avec les doubles agonistes GLP-1/GIP (tirzépatide) chez des patients diabétiques de type 2(12) ; le programme de développement dans l’obésité s’appelle SURMOUNT et les premiers résultats très prometteurs ont été publiés en juin 2022(13). La perte de poids moyenne à 72 semaines est majeure de l’ordre de 15 % avec 5 mg par semaine de tirzépatide (IC95% : -15,9 ; -14,2) jusque 20 % avec 15 mg (IC95% : -21,8 ; -19,9) versus 3 % (IC95% : -4,3 ; -1,9) dans le groupe placebo. Les effets indésirables sont digestifs, responsables d’arrêt de traitement chez 4,3 à 7,1 % des sujets traités versus 2,6 % dans le groupe placebo). Finalement, les questions qui restent sans réponse sont celles du financement de ces médicaments, de la durée nécessaire de traitement et des populations cibles qui devraient en priorité bénéficier de ces traitements.