Maladie rénale chronique et diabète de type 2 : pour le sémaglutide, les bonnes nouvelles coulent à FLOW

Bien des années après les bloqueurs du système rénine-angiotensine (SRA), les inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) puis la finérénone – un antagoniste non stéroïdien du récepteur des minéralocorticoïdes (ARM) – ont démontré des bénéfices néphro- et cardioprotecteurs absolument remarquables chez les patients présentant un diabète de type 2 (DT2) et une maladie rénale chronique (MRC). L’étude FLOW est le premier essai dédié vivant à évaluer chez ces patients l’effet d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 (AR GLP-1), en l’occurrence le sémaglutide, versus placebo. Ses résultats étaient attendus avec impatience dans la mesure où la méta-analyse des essais de sécurité cardiovasculaire conduits avec les AR GLP-1 chez des patients DT2 à haut ou très haut risque cardiovasculaire avait retrouvé un effet favorable sur un critère composite rénal incluant l’apparition d’une macroalbuminurie et suggérait – après exclusion de l’étude ELIXA menée avec le lixisénatide dans le contexte particulier du post-syndrome coronaire aigu – un possible bénéfice de ces molécules vis-à-vis du risque de déclin du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe). La communauté médicale apprenait il y a quelques mois l’arrêt prématuré de l’étude FLOW du fait d’un bénéfice excessif observé sous  sémaglutide à l’occasion d’une analyse intermédiaire préspécifiée. Les résultats complets de l’étude viennent d’être présentés au congrès de l’European Renal Association et publiés de façon simultanée dans le New England Journal of Medicine. FLOW est un grand essai multicentrique incluant des patients DT2 avec une MRC définie par un DFGe compris entre 50 et 75 mL/min/1,73 m² et un rapport albumine/créatinine urinaire (RAC) entre 300 et 5 000 mg/g ou par un DFGe entre 25 et 50 L/min/1,73 m² et un RAC entre 100 et 5 000 mg/g et déjà traités (sauf intolérance) par un bloqueur du SRA. Au final, l’étude porte sur 3 533 patients (âge moyen 66,6 ans ; hommes 69,7 % ; HbA1c 7,8 % ; IMC 32,0 kg/m² ; DFGe moyen 47,0 mL/min/1,73 m² ; RAC médian 567,6 mg/g : antécédents d’IDM ou d’AVC 22,9 % ; insuffisance cardiaque chronique 19,2 % ; bloqueurs du SRA 95,3 %) randomisés pour recevoir une injection SC hebdomadaire de sémaglutide 1 mg ou de placebo. La randomisation était stratifiée selon l’utilisation d’un iSGLT2 à l’inclusion (15,6 % des cas). Le critère primaire de jugement était un critère composite incluant insuffisance rénale terminale (dialyse, greffe, DFGe < 15 mL/min/1,73 m²), diminution du DFGe d’au moins 50 %, décès d’origine rénale ou décès d’origine cardiovasculaire. Au terme d’un suivi médian de 3,4 ans, 331 événements du critère primaire sont survenus dans le groupe sémaglutide contre 410 sous placebo (HR 0,76 [IC95% 0,66-0,88], soit 20 patients à traiter pendant 3 ans pour éviter un événement du critère primaire). Un bénéfice significatif est également observé sous sémaglutide sur la mortalité cardiovasculaire (HR 0,71 [IC95% 0,56-0,89]) et sur un composite de critères purement rénaux, après exclusion des décès d’origine cardiovasculaire (HR 0,79 [IC95% 0,66-0,94]). Parmi les critères secondaires de jugement, on retrouve un effet favorable du sémaglutide sur le déclin annuel du DFGe (delta -1,16 mL/min/1,73 m², p < 0,001), après un décrochage initial plus marqué que sous placebo, ainsi qu’une réduction du MACE-3 (HR 0,82 [IC95% 0,68-0,98]) et de la mortalité totale (HR 0,80 [IC95% 0,67-0,95]). Les critères intermédiaires sont également significativement améliorés dans le groupe sémaglutide versus placebo après 2 ans de suivi : diminution du RAC -40 % vs -12 % ; delta poids -4,10 kg ; delta HbA1c -0,81 % ; delta pression artérielle systolique -2,23 mmHg. Le profil de tolérance du sémaglutide était favorable, avec au final, moins d’événements indésirables graves que sous placebo (49,6 % vs 53,8 %) mais un peu plus d’arrêts de traitement pour effets indésirables (13,1 % vs 11,9 %), surtout en raison de troubles digestifs. On note également un risque accru d’événements rétiniens sévères sous sémaglutide (3,0 % vs 1,7 %) ; ce sur-risque déjà rapporté est sans doute lié à la normalisation brutale de l’équilibre glycémique chez certains patients. Concernant le critère primaire de jugement, les résultats étaient statistiquement comparables dans tous les sous-groupes préspécifiés, en particulier quels que soient l’âge, le sexe, l’IMC, le taux d’HbA1c, le niveau de DFGe et de RAC ou les antécédents de maladie cardiovasculaire. Un point attire l’attention cependant : le hazard ratio est à 1,07 (IC95% 0,69-1,67) chez les patients traités par iSGLT2 à l’inclusion contre 0,73 (IC95% 0,63-0,85) chez ceux qui ne l’étaient pas. On attend désormais avec impatience la comparaison détaillée des résultats obtenus par le sémaglutide dans ces deux groupes de patients pour avoir une idée plus précise de l’intérêt de l’association de ces deux classes thérapeutiques chez les patients DT2 avec une MRC. Quoi qu’il en soit, après les résultats spectaculaires de l’étude SELECT avec le sémaglutide 2,4 mg par semaine chez les patients en situation d’obésité mais non diabétiques en prévention cardiovasculaire secondaire, voilà encore un succès majeur pour cette molécule. Il s’agit d’un nouveau progrès considérable pour le pronostic rénal et cardiovasculaire de nos patients DT2 présentant une MRC avec, qui plus est, la démonstration d’un impact significatif sur la survie. Après l’avènement des iSGLT2 et de la finérénone, les conclusions de FLOW devraient sans nul doute conduire à une actualisation rapide des recommandations de prise en charge dans cette population.