FA : une nouvelle ère s’ouvre pour les anticoagulants

Edoxaban, un inhibiteur du facteur Xa en développement   Nous disposons aujourd’hui d’alternatives aux AVK avec deux types d’agents : inhibiteur direct de la thrombine (dabigatran) et inhibiteurs directs du facteur Xa. Parmi cette dernière classe d’anticoagulants oraux, 3 molécules sont en cours de développement (rivaroxaban, apixaban et edoxaban). Ces molécules sont administrées à dose fixe, ont une demi-vie variable (8 à 17 h) et sont plus ou moins excrétées par voie rénale : principalement par voie rénale pour le dabigatran sous forme inchangée pour environ 80 % ; 33 % de la dose absorbée de rivaroxaban sont excrétés par le rein sous forme inchangée ; 25 à 35 % de la dose administrée d’apixaban et d’edoxaban respectivement sont éliminés par voie rénale, leur biodisponibilité étant d’environ 50 %.   Entre autres avantages de ces nouvelles molécules, la quasi-absence d’interaction avec l’alimentation et les autres thérapeutiques, l’absence de monitoring, la plus grande rapidité d’action et la durée d’action plus courte. Il reste néanmoins des questions à résoudre en termes de sécurité d’emploi dans certains sous-groupes de patients, de délai d’interruption du traitement en cas d’intervention programmée, de recherche d’antidotes spécifiques. Néanmoins tous les essais des nouveaux anticoagulants montrent un profil de saignements amélioré.   L’essai ENGAGE AF-TIMI-48 L’edoxaban a une demi-vie de 7 à 10 h et est excrété par voie rénale à 35 %. Une dose de 60 mg inhibe la génération de thrombine pendant plus de 24 h. Les études de phase II de recherche de dose ont comparé une administration en une prise ou en deux prises/jour de 30 et 60 mg d’edoxaban. Il a été montré qu’une administration en une prise/jour occasionne moins de saignements que l’administration de la même dose en deux prises quotidiennes. Ces études forment le socle du programme de développement de l’edoxaban en une prise quotidienne, basé sur le concept d’un ajustement de la dose selon les caractéristiques des patients et leur risque de saignement. Ainsi, l’étude ENGAGE AF-TIMI-48 en prévention des AVC, embolies systémiques et mortalité de toutes causes chez des patients en fibrillation atriale va évaluer deux doses d’edoxaban : 30 mg/j et 60 mg/j, en une prise quotidienne, selon le risque thromboembolique évalué par le score CHADS2, versus warfarine (7 000 patients environ dans chaque groupe). En outre, au sein de chaque groupe de randomisation de l’edoxaban, un ajustement de la dose est prévu en fonction du profil de risque des patients : ainsi, les patients ayant une clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min et/ou de poids ≤ 60 kg et/ou traités simultanément par du vérapamil, de la quinidine ou de la dronédarone, peuvent recevoir le traitement assigné à mi-dose, soit initialement, soit en cours d’étude si leur profil de risque se modifie (et inversement si les conditions de retour à la pleine dose sont réunies, à l’exception de l’insuffisance rénale). Ce sont donc trois doses différentes d’edoxaban qui seront comparées dans l’étude : 60, 30 et 15 mg/jour. Les patients du groupe warfarine devront être monitorés de façon que le TTR soit satisfaisant, un TTR très bas (< 58 %) pouvant entamer la signification de l’essai.   On attend beaucoup des résultats de cette étude, dont la durée prévue est des plus longues (2,5 à 3 ans), et qui devrait fournir des informations utiles sur la transition entre l’edoxaban et les AVK, la réversibilité de l’effet anticoagulant de l’edoxaban, entre autres.   Symposium satellite Daiichi-Sankyo « The new era of oral anticoagulation. Achievements and challenges » avec la participation de J. Weitz, J. Camm, H. Heidbuchel, R. De Caterina et R. Giugliano.