ARBITER 2 : une nouvelle étape dans la maîtrise du facteur de risque lipidique

Depuis le début des années 70, plus d'une vingtaine de grands essais ont apporté les preuves qu'une réduction du taux de cholestérol obtenue par les statines chez des patients à risque cardio-vasculaire permet de réduire la survenue d'accidents graves. Les résultats observés dans ces essais étaient très encourageants avec une diminution du risque de 25 à 30 %, si bien que le traitement par les statines a été introduit dans les recommandations nationales et internationales. Mais, au fil du temps, on s'est aperçu qu'un abaissement du taux de LDL cholestérol (LDL-C) à moins de 1 g/l (soit 2,6 mmol/l) (étude PROVE-IT) n'empêchait pas, par la suite, la survenue d'accidents cardiaques chez un grand nombre de ces sujets. C'est ce constat qui a conduit chercheurs et cliniciens à réévaluer les effets thérapeutiques sur les autres fractions lipidiques, en particulier le HDL-C, les triglycérides et les particules de VLDL petites et denses.   HDL-C : la cible thérapeutique 2004 Déjà, en mars 2004, à l'occasion de l’Américan College of Cardiology, la présentation par S. Yusuf des données de l'étude INTERHEART, étude menée dans 52 pays (Lancet 2004), avait souligné l'importance du HDL-C, comme facteur de risque indépendant. Il devint, dès lors, évident qu'il fallait aussi prendre en compte le déséquilibre entre les lipides athérogènes — comme les apolipoprotéines B — et les fractions lipidiques athéroprotectrices — comme les apolipoprotéines A (principal constituant du HDL) — puisqu'il apparaissait comme le facteur de risque de maladie cardio-vasculaire le plus important dans tous les pays étudiés. On devait donc jouer sur les deux tableaux pour améliorer le score final. Les métaanalyses des études de prévention réalisées aux États-Unis ont montré qu'une augmentation du HDL de 1 mg peut réduire, chez l'homme, le risque de maladie coronaire de 2 % et chez la femme de 3 %. Ces métaanalyses ont également montré que le risque associé à un taux abaissé de HDL existe, quel que soit le taux des LDL et des triglycérides. Un panel de consensus européen a défini le seuil de HDL à risque à 0,4 g/l, alors qu'il semble, d'après les études de populations, qu'il se situe en général chez les sujets à risque entre 0,35 et 0,40 g. On sait qu'un HDL abaissé est un élément diagnostique du syndrome métabolique et que, dans ce cas, il s'accompagne souvent d'une augmentation du taux des triglycérides et d'une augmentation du nombre de particules de LDL petites et denses. Or, on sait désormais que ce syndrome métabolique qui préfigure le diabète est essentiellement lié à une mauvaise hygiène alimentaire et au manque d'exercice. La pratique régulière d'un exercice physique, comme la course, augmente le HDL, d'autant plus aisément que le sujet réduit sa consommation calorique. Malheureusement, le taux de HDL est moins sensible aux effets d'un régime que les LDL.   L'évidence par les preuves L'étude Helsinki (JAMA 1998) avait montré qu'une augmentation du taux des HDL de 11 % permet de réduire le risque de 23 %. Pour atteindre cet effet, les études FATS et le Coronary Drug Project ont utilisé l'acide nicotinique qui est, à l'heure actuelle, le traitement le plus efficace d'un HDL bas puisqu'une dose modeste, de l'ordre de 1 g/j, permet d'obtenir une élévation du taux de l'ordre de 20 %. Ainsi, l'association thérapeutique d'une statine pour abaisser le LDL et de l'acide nicotinique pour augmenter le HDL a permis dans l'étude HATS de diminuer de 60 à 90 % la survenue d'événements coronaires, avec une régression des sténoses coronaires par rapport au placebo.   Objectif principal : épaisseur intima-média L'étude ARBITER 2 est la première étude contrôlée randomisée versus placebo destinée à évaluer l'effet sur les lésions d'athérosclérose d'un traitement par Niaspan® (un acide nicotinique à libération prolongée disponible aux États-Unis depuis 1997, dans quelques pays d'Europe, mais pas encore en France) associé à une statine. L'impact de ce double traitement au niveau de l'épaisseur intima-média de la carotide a été évalué grâce à une technique échographique en mode b, relativement peu onéreuse, sûre et non invasive. Les images étaient numérisées, stockées puis transmises en ligne à un poste de quantification. Chaque exploration était faite de façon indépendante, sans connaissance des données antérieures. Le degré d'efficacité était interprété à partir des valeurs échographiques sur 12 mois. Auparavant, une étude préliminaire ARBITER, réalisée sur 161 sujets hypercholestérolémiques soumis à un traitement agressif par statine, avait laissé entrevoir la possibilité d'une réduction des lésions carotidiennes. Dans ARBITER 2, les experts ont choisi une forme galénique d'acide nicotinique à libération prolongée sur 8 à 12 heures (Niaspan®) dans le but d'améliorer la tolérance du traitement.   Profil lipidique et prévention : les deux objectifs secondaires • L'étude ARBITER 2 a porté sur une population de 167 patients. La moyenne d'âge des sujets était de 67 ± 10 ans. • Tous avaient une atteinte cardiaque : des antécédents d'infarctus dans 2 % des cas, une revascularisation percutanée dans 45,1 % des cas, ou chirurgicale dans 40,7 %. • Leur cholestérol total se situait autour de 1,57 ± 6,27 g/l, leur LDL-C à 0,89 ± 0,20 g/l, leurs triglycérides à 1,61 ± 0,91 g/l, leur HDL-C à 0,40 ± 7 g/l. • Tous les patients à l’inclusion étaient sous statines depuis depuis plus de 4 ans. • Lorsqu'ils ont été randomisés pour recevoir soit de la niacine soit un placebo, les deux groupes étaient en tous points comparables, recevant des IEC, des bêtabloquants, de l'aspirine et des hypoglycémiants. • Dans les deux groupes, le LDL-C était bien contrôlé avec des valeurs moyennes < 1 g/l. • Les contrôles biologiques ont été effectués à 3, 6 et 12 mois.   Résultats Les auteurs notent que le HDL-C s'est élevé de façon significative (+ 21 %) dans le groupe niacine, alors qu'il est resté stationnaire dans le groupe placebo ; les taux de LDL et de triglycérides, ont légèrement diminué. L'étude n'était pas programmée pour mettre en évidence une diminution du risque cardio-vasculaire sur la survenue d'événements cardiaques mortels ou non. Chez les sujets sous statine seule, au bout 12 mois, les lésions athéromateuses carotidiennes ont progressé, alors que, dans le cas de l'association thérapeutique, on a observé une régression des lésions. Ces résultats sont encourageants car ils permettent d'entrevoir les avantages potentiels de l'association thérapeutique qui doivent maintenant être confirmés sur le plan clinique par des études appropriées, mais d'ores et déjà on peut recommander une hygiène de vie, un traitement optimal du LDL-C et une approche individualisée.