De l'ischémie à la fonction myocardique : quelques éléments de physiopathologie

Le cœur fonctionne en permanence L’énergétique du myocarde normalement perfusé répond à un équilibre fragile. Le cœur est certainement l’organe dont le cahier des charges en matière d’adéquation apport/besoin énergétique est le plus exigent.Les besoins en oxygène du myocarde sont considérables : le cœur, fonctionne en permanence 24 h/j, 365 j/an, de la naissance à la mort, ne s’autorisant ainsi aucune pause pour une hypothétique reconstitution d’une quelconque réserve énergique. Il n’existe de ce fait aucune forme conséquente de stockage de l’énergie (l’adérosine triphosphate, l’ATP) dans la cellule myocardique qui ne dispose que de quelques petites systoles d’avance en cas d’interruption brutale des apports sanguins coronaires. De plus, pour s’adapter aux efforts physiques brutaux et intenses et/ou aux situations de stress, les besoins en oxygène du myocarde sont susceptibles d’être multipliés par 3 ou 4 en l’espace de quelques secondes ou quelques dizaines de secondes. La demande en énergie est donc permanente et susceptible d’augmentation majeure et brutale sans que la cellule myocardique ne puisse puiser dans aucun stock de réserve. L’adaptation entre les besoins et les apports doit donc s’effectuer en temps réel, quasiment battement par battement.   Le muscle périphérique s’adapte par trois mécanismes Le muscle strié squelettique doit également pouvoir faire face à une augmentation brutale de ses besoins énergétiques lors de l’effort physique. Il dispose de trois mécanismes d’adaptation : • la vasodilatation des artères nourricières du muscle, • l’augmentation de l’extraction de l’oxygène du sang artériel, • l’utilisation des stocks énergétiques présents, au sein de la fibre musculaire squelettique. Le muscle cardiaque ne peut avoir recours, lui, qu’au premier de ces trois phénomènes. Il n’y a pas de stock énergétique et l’extraction d’oxygène du sang artériel coronaire est quasi maximale dès le repos, comme l’atteste la profonde désaturation du sang veineux du sinus coronaire qui ne peut s’abaisser que très modestement lors de l’effort ou, par exemple, lors de la stimulation électrique auriculaire rapide.   La vasodilatation coronaire est donc le seul mécanisme adaptatif Chez le sujet normal, en l’absence d’athérome coronaire, ce mécanisme est largement suffisant. La force contractile myocardique n’est jamais, chez le sujet sain, le facteur limitant l’intensité d’un effort physique. En revanche, en cas de maladie athéromateuse coronaire, la réserve de vasodilatation est fortement amputée et l’équilibre énergétique du myocarde n’est plus assuré, dès le stade de repos dans les formes les plus sévères, et lors de l’effort physique dans les autres cas. Cette diminution de la réserve de vasodilatation coronaire correspond principalement au retentissement hémodynamique des sténoses coronaires significatives concernant donc les territoires myocardiques situés en aval de ces sténoses serrées. À ce phénomène « focal » se surajoute souvent une diminution diffuse des capacités de vasodilatation coronaire liée à la dysfonction endothéliale généralisée à tout l’arbre coronaire, habituelle chez le patient coronarien souvent même avant que n’apparaisse une sténose hémodynamiquement significative.   Conséquences d’une ischémie intermittente de durée brève   L’angor d’effort C’est modèle le plus classique et didactique en la matière. Une sténose coronaire « fixe » et significative ne réduit pas, à moins d’être subocclusive, le débit coronaire de repos. En revanche, l’augmentation des besoins en oxygène liée à l’effort ne peut être assurée, les capacités adaptatives de la coronaire sténosée étant très fortement réduites. - Au-delà de quelques secondes de déséquilibre entre les besoins en oxygène et les apports, apparaîtront les stigmates d’ischémie au niveau cellulaire myocardique. Cette ischémie est liée à la fois à la réduction des apports énergétiques et oxygénés et à l’accumulation in situ des produits du métabolisme anaérobie qui sont habituellement absents de la cellule myocardique ou présents à des concentrations infiniment plus faibles. Il en résulte un arrêt précoce de l’oxydation mitochondriale aérobie, indispensable pourvoyeur des importantes quantités d’ATP nécessaires à la contractilité. La carence énergétique et l’accumulation de métabolites anaérobies inhibent l’interaction entre le calcium et les protéines contractiles. Parallèlement, la déplétion potassique cellulaire satellite de l’ischémie raccourcit la durée du potentiel d’action et diminue, par ce biais, encore plus les influx calciques. - Lorsque l’ischémie est intermittente, de brève durée, ne dépassant pas quelques minutes, la production beaucoup plus faible et moins performante d’ATP par les voies métaboliques anaérobies du cytoplasme reste suffisante pour assurer le métabolisme de base de la cellule myocardique. Cela permet d’assurer ainsi son intégrité anatomique, ce qui différencie, in fine, l’ischémie intermittente totalement réversible de la nécrose myocardique débutante. - À l’échelon « macroscopique », les conséquences de l’ischémie intermittente sont d’abord une altération de la relaxation diastolique du territoire myocardique concerné, puis un effondrement de sa contractilité, puis des troubles de l’électrogenèse (les pompes ioniques sont endoénergétiques) responsable des signes ECG de l’ischémie et sous-tendant le risque rythmique ventriculaire de cette même ischémie. La douleur angineuse essentiellement liée à l’accumulation intracellulaire des métabolites anaérobies, est un phénomène plus tardif et surtout « facultatif », l’ischémie silencieuse étant fréquente.À ce stade, le myocarde ischémique voit sa fonction contractile profondément altérée mais de façon totalement et généralement rapidement réversible. En dehors du modèle classique de l’angor d’effort, cette ischémie intermittente s’observe dans l’angor organo-fonctionnel contemporain des tachycardies, en cas de spasme artériel coronaire (l’ischémie y est volontiers plus prolongée et plus durable, transmurale, générant un sus-décalage du segment ST) et enfin dans l’angor instable.   L’angor instable Dans cette dernière situation clinique, les épisodes ischémiques surviennent au repos, chez un patient porteur d’une plaque coronaire rompue avec thrombose endoluminale. Le caractère intermittent des douleurs est lié à la superposition de phénomènes vasomoteurs et/ou à la variation, d’une minute à l’autre, du volume du thrombus endocoronaire en fonction des avancées ou des reculs des phénomènes thrombotiques d’une part et des mécanismes adaptatifs thrombolytiques d’autre part.   Comment éviter le passage à la nécrose irréversible ? Face à l’ischémie intermittente, deux mécanismes adaptatifs sont actuellement bien individualisés ; leur principal intérêt physiopathologique est non pas de raccourcir la durée des périodes ischémiques ou d’en diminuer l’intensité, mais de diminuer, chez un sujet donné, le risque de voir évoluer une ischémie intermittente réversible vers une nécrose myocardique constituée.   La circulation collatérale Elle est virtuelle au niveau du système artériel coronaire, chez le sujet sain. En revanche, cette circulation collatérale peut se développer au fur et à mesure de l’évolution de la maladie coronaire offrant, chez certains patients, un mécanisme protecteur très efficace. Il existe cependant de profondes inégalités interindividuelles dans les capacités à développer une collatéralisation réellement performante et protectrice. Chez certains sujets, notamment en cas de lésions athéromateuses tritronculaires sévères et anciennes, on constate une circulation collatérale permanente reprenant « à plein canal » le lit d’aval d’une artère occluse. Cette circulation collatérale est souvent suffisante pour éviter la nécrose et assurer une contractilité normale au repos ; il est plus rare qu’elle puisse assurer la totalité des besoins énergétiques lors des efforts soutenus. Cette circulation collatérale est généralement coronaro-coronarienne (figure). Il existe également des possibilités de collatéralisation de la circulation coronaire à partir des circulations extracardiaques, par exemple une anastomose entre circulation bronchique et circulation coronaire peut contribuer à la reperfusion des territoires myocardiques antérieurs et latéraux. Plus rarement, une anas-tomose se constitue entre le système péri-œsophagien et les artères de la face inférieure du ventricule gauche. Figure. Occlusion chronique de l’IVA. Collatéralisation Droite/ Gauche. Préservation partielle de la fonction de la paroi antérieure du VG. Chez certains patients, le réseau collatéral est invisible en dehors de l’ischémie mais peut se « réouvrir » quasi instantanément lors d’un stress ischémique, par exemple lors d’un test de provocation du spasme coronaire et/ou l’inflation d’un ballon d’angioplastie coronaire… À la phase aiguë d’un infarctus inaugural, non précédé d’un syndrome de menace, il n’y a pas de circulation collatérale visible dans la majorité des cas. Néanmoins chez certains patients, sans que l’on ne trouve d’explication bien convaincante, on peut constater une reprise « à plein canal » par collatéralité du lit d’aval de l’artère occluse. Il ne fait aucun doute que l’ischémie myocardique est bien le principal stimulus du développement de la circulation collatérale mais les mécanismes intimes de la transmission de l’information, notamment vers le territoire artériel, « émetteur » de la collatéralité restent obscurs, de même que la raison des profondes variations interindividuelles des performances de ce mécanisme de sauvegarde. La mise en évidence, il y a plus de dix ans maintenant, du rôle des facteurs d’angiogenèse (le VEGF étant le plus connu) est loin d’avoir dissipé la totalité de ce mystère.   Le préconditionnement ischémique Il représente le deuxième mécanisme préservant la fonction et l’intégrité anatomique du myocarde ischémique. Intuitivement, on pourrait imaginer que lorsque l’on soumet un territoire myocardique à des épisodes d’ischémie intermittente de plus en plus rapprochés et de plus en plus sévères, les « dégâts myocardiques » auraient tendance à s’accumuler enclenchant ainsi un cercle vicieux aboutissant à la nécrose. C’est le phénomène exactement inverse qui est observé tant sur les modèles expérimentaux animaux qu’en pratique clinique. Quelques exemples très concrets illustrent le concept. - À anatomie lésionnelle coronaire égale, les dégâts myocardiques observés à la phase aiguë de l’infarctus seront plus limités lorsque la nécrose a été précédée d’une période de quelques jours à quelques heures d’angor instable avec épisodes ischémiques répétés que lorsque la nécrose a été authentiquement inaugurale. - Chez certains patients porteurs d’un angor d’effort, le seuil ischémique peut s’abaisser au fur et à mesure de la répétition ou de la poursuite de l’effort, l’angor ne survenant, de ce fait, que lors du démarrage pour ensuite totalement disparaître permettant même au patient d’assurer une activité physique relativement soutenue. - En cours d’angioplastie coronaire, s’il est nécessaire d’effectuer des inflations répétées au niveau du même territoire vasculaire, les conséquences, notamment en termes d’intensité et de durée des signes ischémiques électrocardiographiques, tendent à diminuer au fur et à mesure que les inflations se répètent. Les mécanismes sous-tendant cet important phénomène de préconditionnement restent encore sujets à débat. Nous ne ferons que les « effleurer ». Les phénomènes de préconditionnement semblent obéir à une double constante de temps : - le préconditionnement précoce offre une protection de brève durée (quelques heures) ; il peut être constaté très peu de temps après le premier épisode ischémique et semble lié à l’accumulation de métabolites anaérobies, telle l’adénosine et à des modifications de la physiologie du canal potassique ; - il existe un deuxième état de préconditionnement, d’installation plus lente mais plus durable ; ce préconditionnement suppose la synthèse par la cellule myocardique de toute une série de protéines « protectrices » ; - le préconditionnement précoce peut être, dans une large mesure, reproduit pharmacologiquement par le nicorandil ; cet effet pharmacologique n’est pas lié à la partie « nitrée » de la molécule, mais à son deuxième mécanisme d’action : agoniste potassique. L’intérêt clinique de cette reproduction pharmacologique du préconditionnement ischémique a été confirmé en essai thérapeutique contrôlé contre placebo. Le nicorandil réduit, chez le coronarien chronique symptomatique, la fréquence des épisodes d’angor instable et le recours aux thérapeutiques de revascularisation.   L’infarctus du myocarde   L’interruption totale et prolongée du flux coronaire Celle-ci entraîne, par définition, la constitution de l’infarctus du myocarde. Nous n’envisagerons bien sûr pas ici le descriptif anatomo-pathologique détaillé des divers stades de l’infarctus du myocarde des premières minutes jusqu’aux phénomènes tardifs de cicatrisation. Il est peut-être plus intéressant de s’attarder sur l’extrême limite entre l’ischémie profonde restant encore réversible et la nécrose définitive. Les études en microscopie électronique permettent d’approcher cette limite entre le réversible et l’irréversible… L’aspect ultrastructural du myocarde est normal lors de l’ischémie intermittente. Lorsque l’ischémie se prolonge et que le myocarde n’a pas encore entamé sa destruction, on peut constater une déplétion des minuscules stocks de glycogène de la cellule myocardique, un gonflement des mitochondries et un relâchement du tonus des myofibrilles. Le passage de cette ischémie aiguë sévère à la nécrose irréversible semble avoir pour marqueur ultrastructural l’apparition de zones hyperdenses hétérogènes au niveau des mitochondries annonçant leur destruction et la constatation de zones de rupture du sarcolemme. En l’absence de reperfusion, s’enchaîne ensuite le cycle classique de nécrose cellulaire avec ses réactions satellites de coagulation et d’inflammation (tableau). La reperfusion Si le myocarde est reperfusé ultra précocement, au stade d’ischémie profonde avant rupture des membranes cellulaires, une restitution ad integrum est concevable. La fenêtre de temps pour espérer cette restitution ad integrum est très brève, 15 à 20 minutes, très rarement retrouvée en pratique en dehors du cas de quelques infarctus survenus en unité de soins intensifs et bien sûr en salle de coronarographie ! Pendant les 60 à 90 premières minutes de la nécrose, une reperfusion très précoce n’évitera pas la constitution de quelques îlots cicatriciels, mais l’essentiel de la viabilité et de la contractilité du territoire menacé sera, selon toute vraisemblance, récupéré. Si la reperfusion est plus tardive, la quantité de myocarde « sauvé » est proportionnelle au délai écoulé avec cependant une large variabilité interindividuelle. Histologiquement, le myocarde reperfusé alterne des zones de nécrose classique et des zones de myocarde sauvegardé présentant cependant assez souvent des lésions de reperfusion avec distorsion des fibres myocardiques et constatation de l’aspect « contraction band necrosis » (télescopage des striés Z) et d’œdème mithocondrial. Les effets myocardiques de la reperfusion en phase aiguë d’infarctus sont statistiquement extrêmement bénéfiques comme le démontre de façon unanime et convergente la littérature des 20 dernières années. Exceptionnellement, la reperfusion aggrave le processus. Ce constat global ne doit pas faire oublier des situations cliniques fort heureusement minoritaires mais très frustrantes pour le cardiologue. Le patient en phase aiguë d’infarctus a bénéficié, dans les délais habituels, d’une reperfusion techniquement réussie, que ce soit par thrombolyse ou par angioplastie primaire, mais malheureusement ce succès « cosmétique » au niveau du tronc coronaire épicardique ne s’est pas accompagné de l’interruption du processus nécrotique au niveau du territoire myocardique concerné. Parfois même, la reperfusion s’accompagne d’une aggravation des dégâts cellulaires, d’une transformation hémorragique de la nécrose, pouvant se traduire par une aggravation de la situation clinique, hémodynamique ou rythmique. Le mécanisme de cette réponse, fort heureusement minoritaire, à la reperfusion, est encore peu connu.   La sidération myocardique Ce phénomène, retrouvé sous le vocable stunning dans la littérature anglo-saxonne, se rencontre dans de nombreuses situations cliniques sur lesquelles nous reviendrons. Après un épisode d’ischémie aiguë prolongée, puis reperfusé, le myocarde reste vivant, d’aspect normal en microscopie optique, conservant l’intégrité des membranes cellulaires en microscopie électronique mais n’assurant plus aucune activité contractile. Cette absence de contractilité est constatée alors même que le débit sanguin coronaire régional s’est normalisé. Dans la grande majorité des cas, cette sidération myocardique va se dissiper en quelques heures ou quelques jours avec restauration spontanée d’une activité contractile, normale ou subnormale. Les explications physiopathologiques de ce mécanisme sont plurielles : • accumulation intracellulaire de calcium en concentration excessive, • accumulation de radicaux libres de l’oxygène, • production par les cellules ischémiques de substances cardiodépressives dont le TNF-a. Une sidération est fréquemment observée, en phase aiguë d’infarctus, au décours d’une reperfusion réussie. Le territoire myocardique correspondant reste akinétique pendant plusieurs heures, plusieurs jours, plusieurs semaines avant de récupérer. La prise en compte de cette notion est fondamentale, notamment en matière de choix de revascularisation et de traitement pharmacologique. Les résultats effectifs d’une reperfusion myocardique précoce sont très souvent sous-estimés si l’on explore la cinétique segmentaire dans les heures suivant la reperfusion. Une première approximation peut être obtenue au 4e, 5e jour par une échographie effectuée juste avant la sortie du patient, lorsque l’évolution a été simple. Parfois il faut attendre la 4e ou 6e semaine après cette reperfusion réussie pour constater la totalité du bénéfice en termes de restauration de contractilité. Un phénomène de sidération peut également être constaté après une chirurgie sous circulation extracorporelle, un arrêt cardiaque réanimé, un angor instable particulièrement sévère et parfois même au décours de certaines procédures d’angioplastie coronaire.   Le remodelage ventriculaire Le terme de remodelage est de plus en plus souvent utilisé dans divers domaines de la cardiologie et même d’autres spécialités ; il perd de ce fait beaucoup de sa précision et de sa spécificité… En matière d’infarctus myocardique, le remodelage ventriculaire a été très bien décrit il y a près d’une vingtaine d’années.   Il associe deux phénomènes - Au niveau de la cicatrice de l’infarctus du myocarde, se produit un amincissement très important de la paroi myocardique avec tendance à l’expansion du territoire nécrosé ; - L’augmentation du volume ventriculaire gauche qui en résulte augmente la contrainte sur l’ensemble des parois myocardiques et favorise un phénomène d’hypertrophie des territoires non-nécrosés. La conjonction de ces deux phénomènes peut aboutir, lorsque le phénomène d’expansion cicatriciel a été conséquent, à une détérioration supplémentaire importante de la fonction ventriculaire gauche. La survenue d’un tel phénomène de remodelage hypothèque le pronostic à moyen et à long terme de l’infarctus myocardique cicatrisé.   Les déterminants du remodelage ont été bien individualisés - Ce phénomène survient d’autant plus fréquemment que l’infarctus a été topographiquement plus étendu. - Il survient beaucoup plus fréquemment au décours d’un infarctus antérieur qu’au décours d’un infarctus postérieur même volumineux. Probablement la contre-pression mécanique du diaphragme suffit-elle à réduire l’incidence de l’expansion cicatricielle d’un territoire nécrosé de la face inférieure du cœur. - Le phénomène de remodelage est surtout net, chez l’animal de laboratoire comme chez l’homme, si l’artère responsable de la nécrose reste occluse. En cas de reperfusion, même tardive, au-delà des 6 premières heures du territoire nécrosé, l’expansion cicatricielle du territoire nécrosé est très limitée. La meilleure stratégie préventive du remodelage est donc la reperfusion en phase aiguë. Il a été clairement démontré que l’administration précoce d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion en phase aiguë d’infarctus limite l’ampleur et la sévérité de ce phénomène de remodelage. Rappelons cependant que ces études démonstratives, méthodologiquement irréprochables, sont anciennes, concernant essentiellement des populations d’infarctus antérieurs, dont une faible partie seulement a pu bénéficier, en phase aiguë, d’une reperfusion efficace.   L’hibernation myocardique Une zone myocardique hibernante est, par définition, dénuée de toute activité contractile, très fortement hypoperfusée mais conservant son intégrité cellulaire. Le territoire hibernant est donc akinétique à l’échographie ou à la ventriculographie. L’abolition de l’activité électrique peut se traduire par la constatation d’une onde Q sur l’électrocardiogramme de surface. Les techniques isotopiques, au premier rang desquelles on retrouve la tomographie par émission de positons (TEP), objectivent un effondrement du débit de perfusion régionale mais une conservation d’une activité métabolique témoin de la viabilité (captation de glucose). Une zone d’hibernation est généralement constatée dans le territoire de distribution vasculaire d’une artère chroniquement occluse ; le débit de perfusion résiduel, pouvant ne représenter que 4 à 5 % du débit normal est alors assuré par une circulation collatérale, parfois à peine visible à la coronarographie. Une zone d’hibernation peut également être constatée en aval d’une sténose hyper serrée mais non totalement occlusive. Fait fondamental, la restauration d’un débit sanguin coronaire satisfaisant, par pontage ou par angioplastie, s’accompagne généralement, sur ces cellules myocardiques « endormies » mais vivantes, d’une restauration de la contractilité. Cette récupération fonctionnelle est généralement progressive, plusieurs semaines, voire plusieurs mois, étant parfois nécessaires à la restauration d’une cinétique segmentaire satisfaisante.