Endoprothèses coronaires libérant des produits actifs : promesses et attitude de précaution

Quelles promesses aux patients après analyse des résultats des études randomisées (endoprothèses actives versus endoprothèses non actives) ?   La méthodologie doit être rigoureuse La puissance (et donc la validité de la réponse à la question étudiée) d’une étude randomisée est déterminée pour son objectif primaire. La puissance statistique des objectifs secondaires est souvent insuffisante : ils peuvent donc être soumis au facteur chance. L’objectif primaire d’une étude peut être angiographique ou clinique (soit un événement clinique, soit un groupement d’événements prédéfinis survenant pendant la durée de l’étude). Les objectifs primaires dérivés de l’angiographie quantitative sont très sensibles, indépendants de l’opérateur, et permettent de répondre à une question précise en incluant dans l’étude un nombre limité de patients. En revanche, les résultats cliniques de ces études, analysés isolément, sont difficilement comparables : la puissance statistique est insuffisante et la comparaison d’événements cliniques isolés peut être biaisée par un facteur chance. La métaanalyse des résultats angiographiques des études (objectifs primaires et secondaires angiographiques) menées avec une méthodologie rigoureuse et codifiée, permet de préciser les effets des endoprothèses actives. Pour des patients sélectionnés et répondant aux critères d’inclusions des études, l’implantation d’endoprothèses actives libérant du sirolimus à partir d’un polymère (études SIRIUS), le stent CypherTM a réduit (réduction relative) de 83 % le taux de resténose angiographique par rapport à l’implantation d’endoprothèses non actives. Pour les endoprothèses actives libérant du paclitaxel à partir d’un polymère (études TAXUS), l’endoprothèse TaxusTM a réduit le taux de resténose de 70 %. Une comparaison de ces résultats angiographiques (études SIRIUS versus études TAXUS) n’est pas scientifiquement admise et des commentaires dérivés d’une telle comparaison indirecte ne sont pas recevables. Une étude randomisée, multicentrique, définie comme « étude de supériorité », avec comme objectif primaire le taux de resténose angiographique à 8 mois, a comparé les deux endoprothèses Cypher TM versus Taxus TM L’objectif primaire de l’étude n’a pas été atteint : il n’a pas été noté de différence significative entre les taux de resténose des deux groupes (9,6 vs 11,1 %, NS). De cette étude angiographique on ne peut extraire des conclusions cliniques qui ne sont pas incluses dans l’objectif primaire. Pour les patients, le devenir clinique est plus important que les paramètres angiographiques : une réduction de perte de gain angiographique initial peut être sans traduction clinique. Les études avec objectifs primaires cliniques nécessitent l’inclusion d’un nombre plus élevé de patients pour avoir une puissance statistique adéquate pour atteindre les objectifs « de supériorité ». La priorité doit être donnée aux résultats des études randomisées multicentriques avec un objectif primaire clinique et une puissance statistique adéquate.   Cinq études valables statistiquement ont été rapportées Cinq études avec objectifs primaires cliniques atteints et puissance statistique adéquate ont été rapportées : • les études TAXUS, IV, V, VI menées chez 2 917 patients ; • l’étude SIRIUS ayant eu pour objet l’endoprothèse CypherTM, menée sur 1 058 patients ; • et l’étude ENDEAVOR II menée sur 1 197 patients.  Les critères d’exclusion ont été globalement similaires (phase aiguë d’infarctus, lésions pluritronculaires nécessitant le traitement de plusieurs vaisseaux, lésions du tronc commun gauche, lésions de bifurcation, occlusion complète, allergie à l’aspirine ou au clopidogrel, espérance de vie limitée…). Les critères angiographiques d’inclusion ont été différents : - dans les études TAXUS, la longueur des lésions était comprise entre 10 et 40 mm de long sur un vaisseau de 2,5 à 3,75 mm de diamètre ; - dans les études SIRIUS, la longueur des lésions était comprise entre 15 à 30 mm de long sur un vaisseau de 2,5 à 3,5 mm de diamètre ; - dans ENDEAVOR II, la longueur des lésions était comprise entre 18 à 30 mm de long sur un vaisseau de 2,25 à 3,5 mm de diamètre. Dans SIRIUS et ENDEAVOR II, l’objectif primaire était « l’échec sur le vaisseau cible » défini comme la survenue pendant la période de surveillance d’un des événements suivants : décès de cause cardiaque, infarctus avec ou sans onde Q, ou nouvelle revascularisation du vaisseau traité. Il a été atteint : réduction relative du taux d’échec sur le vaisseau traité respectivement de 59 et 47 % par rapport aux endoprothèses non actives. Dans les études TAXUS IV, VI, l’objectif primaire défini comme « nécessité de nouvelle revascularisation du vaisseau traité » a été atteint : réduction relative du taux de revascularisation du vaisseau traité respectivement de 59 %, 53 % par rapport aux endoprothèses non actives. Une comparaison directe de ces résultats n’est pas scientifiquement admise et des commentaires dérivés d’une telle comparaison indirecte sont non recevables. Ces études randomisées n’ont pas la puissance statistique adéquate pour comparer un événement clinique isolé tel que la mortalité, le taux d’infarctus, la thrombose aiguë ou tardive des endoprothèses. L’association de plusieurs événements cliniques (décès + infarctus + revascularisation du vaisseau ou de la lésion) a été choisie comme objectif secondaire clinique. La métaanalyse des études TAXUS montre une réduction relative du taux d’association décès + infarctus + revascularisation du vaisseau de 40 % dans les groupes endoprothèses actives par rapport au groupe témoin. Pour les études SIRIUS, la réduction relative du taux d’association décès + infarctus + revascularisation de la lésion traitée a été de 63 %. À nouveau, la comparaison directe de ces résultats n’est pas scientifiquement acceptable. Le nombre plus élevé d’événements associés dans les groupes prothèses non actives est entièrement lié à la différence de nouvelles revascularisations sur le vaisseau ou la lésion traitée. La mortalité à moyen terme (8 à 12 mois) est identique dans les groupes endoprothèses actives et endoprothèses conventionnelles (1,0 versus 0,7 % dans les études SIRIUS et 0,9 versus 1,0 % dans les études TAXUS), de même pour le taux d’infarctus du myocarde (3,2 versus 3,2 % dans les études SIRIUS et 3,3 % versus 4,0 % dans les études TAXUS). L’indication à une nouvelle revascularisation sur le vaisseau ou la lésion traitée est théoriquement définie comme « guidée par la clinique ». Cependant des lésions hémodynamiquement « limites » ou « sans signification pronostique » ont pu être traitées par « réflexe occulo-sténotique » dans les groupes de patients avec contrôle angiographique systématique définis par protocole. Le contrôle angiographique systématique des patients peut influencer le taux de nouvelles revascularisations sur le vaisseau traité. À titre d’exemple, dans l’étude ENDEAVOR II, pour le sous-groupe de patients avec contrôle angiographique systématique, le taux de nouvelles revascularisations sur le vaisseau traitée est de 16,3 versus 5,8 %, alors que pour le sous-groupe avec suivi uniquement clinique, ces taux sont inférieurs, respectivement de 8,0 et 3,5 %. Ainsi, à partir des études randomisées, il est possible de promettre aux patients ayant des caractéristiques cliniques et angiographiques correspondant aux critères d’inclusion dans ces études, que l’implantation d’une endoprothèse active réduira la nécessité d’une nouvelle revascularisation sur le vaisseau traité, mais modifiera le risque de décès ou d’infarctus du myocarde. Pour les patients diabétiques insulinodépendants, nous ne disposons que d’analyses de sous-groupes, sans puissance statistique suffisante, et donc un possible facteur chance : il est impossible actuellement d’émettre une promesse concernant la supériorité des endoprothèses actives. Pour les patients avec des lésions sur plusieurs vaisseaux ou situées sur le tronc de la coronaire gauche, à l’ostium d’une branche majeure, au niveau d’une bifurcation, nous ne disposons pas de résultats d’études multicentriques randomisées avec puissance statistique adéquate pour proposer une recommandation.   Peut-on se servir des registres comme complément des études randomisées pour informer clairement nos patients ? Pour constituer un complément valable à une étude randomisée, un registre doit inclure tous les patients consécutifs, sans sélection préalable et avoir un suivi clinique Ž 98 % avec contrôle indépendant des données. Le registre RESEARCH répond à ces critères. Comparativement à un groupe de patients traités pendant une période de 6 mois antérieure avec des endoprothèses « non actives », l’utilisation systématique, sans restriction de l’endoprothèse CypherTM chez des patients de pratique quotidienne avec lésions coronaires de novo n’a pas modifié l’incidence de décès ou infarctus du myocarde, mais a été suivie d’une réduction significative de la nécessité de nouvelle revascularisation sur le vaisseau traité guidée par la clinique (3,7 versus 10,9 %, 66 % de réduction relative).   Dans le registre ARTS II colligeant pour des patients pluritronculaires très sélectionnés, les résultats cliniques à un an après revascularisation avec l’endoprothèse CypherTM sur toutes les lésions a été suivi de résultats encourageants : mortalité (1 %), infarctus du myocarde (3 %), nouvelle revascularisation (8,5 %) et association des événements (10,5 %). Il s’agit cependant d’un registre, et non d’une étude randomisée prospective. En pratique quotidienne, il est donc possible de promettre aux patients qui recevront une endoprothèse active, un risque de nécessité de nouvelle revascularisation < 10 %.   Y a-t-il une différence d’efficacité clinique dans la pratique quotidienne entre les deux endoprothèses actives actuellement disponibles ? Pour comparer directement les événements cliniques suivant l’implantation respective de deux endoprothèses actives, il est nécessaire d’avoir les résultats d’une étude randomisée, multicentrique (Ž 3 centres), construite sur le modèle « étude de supériorité », avec un objectif primaire clinique défini et une puissance statistique suffisante (Ž 80 %). Une telle étude n’existe pas. Dans une étude randomisée monocentique comparant les endoprothèses CypherTM et TaxusTM (étude de supériorité), le taux d’événements associés (décès de cause cardiaque, infarctus du myocarde, nouvelle revascularisation du vaisseau traité) est supérieur dans le groupe de patient traité par TaxusTM versus CypherTM (10,2 vs 6,2 %), uniquement en raison du taux supérieur de nouvelles revascularisations (8,3 versus 4,8 %, soit une réduction relative de 44 %). Cependant, un manque d’information concernant les critères d’inclusions et le pourcentage de patients avec suivi clinique dans les deux groupes rend difficile une recommandation dérivée de cette étude. Une autre étude monocentrique randomisée n’a pas montré de différences cliniques. À ce jour, nous n’avons pas de données scientifiquement non criticables et unanimement admises par tous les experts des recommandations pour dire qu’une endoprothèse active donne des résultats cliniques supérieurs ou inférieurs à ceux obtenus avec une autre endoprothèse active.   Le risque de thrombose tardive des endoprothèses actives et l’attitude de précaution « La précaution conduit à envisager toutes sortes de choses qui ne peuvent être démontrées, mais qui sont émotionnellement évoquées. On vous demande, quoi que vous fassiez, d’être en mesure de prévenir un élément qui n’est pas prévisible, mais on ne peut pas dire qu’il n’aura pas lieu » (Hubert Curien). L’attitude de précaution est un appel à anticiper, donc à connaître, et à intégrer la connaissance d’un risque, même ou parce qu’incertain, dans sa conduite quotidienne. L’attitude de précaution doit être considérée comme le point de compatibilité entre les exigences du développement de l’innovation technologique et le contrôle de risques, réels ou potentiels, qu’on leur associe. - Les études randomisées n’ont pas la puissance pour détecter des événements rares tels que la thrombose tardive, c'est-à-dire au-delà de 1 mois, des endoprothèses actives. Les premières observations de thromboses tardives d’endoprothèses actives ont été rapportées par Virmani et McFadden. La thrombose tardive d’endoprothèses actives peut être la conséquence : d’une réaction inflammatoire secondaire à une hypersensibilité au polymère, d’un effet de la drogue antimitotique inhibant totalement l’endothélialisation au niveau d’une maille ou induisant une dysfonction de l’endothélium. Les thromboses tardives d’endoprothèses actives surviennent le plus souvent après arrêt de l’association aspirine + clopidogrel (figure 1), mais aussi après l’arrêt du clopidogrel seul, l’aspirine étant poursuivie, et chez des patients stables sous aspirine (figure 2). Figure 1. Exemple d’une thrombose tardive chez un homme de 63 ans : ATC + CypherTM (A) 6 jours après l’interruption de l’association clopidogrel + aspirine sous HBPM et Cebutid® : infarctus aigu (B). Figure 2. Exemple de thrombose tardive chez une femme de 32 ans, tabagisme +++, à l’arrêt du clopidogrel seul, l’aspirine étant poursuivie. Traitement d’un angor instable en avril 2003 (A) et infarctus antérieur avec FE à 32 % (B). - L’arrêt de l’association aspirine + clopidogrel est un facteur fortement prédicteur de thrombose tardive (IC 95 %: 15-220, rarement vu en cardiologie !). - L’incidence réelle de la thrombose tardive après une implantation d’endoprothèses actives est mal connue : entre 0,35 % et plus de 0,72 % selon le registre de Rotterdam, entre le premier et 26 mois et peut-être plus ? Cette incidence peut nous sembler faible, mais compte-tenu du nombre de patients traités (en 2005, environ 1 million de patients traités dans le monde avec endoprothèses actives, un risque pouvant survenir chez 7 500 patients avec un risque de décès dans 35 à 50 % des cas) le concept d’attitude de précaution doit être évoqué. - Ce problème peut potentiellement s’aggraver si l’utilisation des endoprothèses actives est élargie chez des patients à « haut risque » ou avec lésions complexes nécessitant l’implantation de plusieurs stents superposés (bifurcations, tronc commun distal…) qui ont été exclus des études. Le doute doit nous faire adopter l’attitude de précaution. Toute décision d’interrompre le traitement antiagrégant plaquettaire (même la seule aspirine !) doit être discuté avec un esprit critique et ce risque doit être expliqué aux patients traités par endoprothèses actives (figure 3). Figure 3. Exemple chez un homme de 63 ans : coronaire droite occluse ; endoprothèse TaxusTM sur le tronc gauche et la marginale 1 (A et B) en mars 2004. Onze mois après : patient asymptomatique (C). La survenue d’une rectorragie est l’indication à une coloscopie. Faut-il interrompre l’association aspirine + clopidogrel ? La coronarographie ne retrouve pas de resténose. En pratique quotidienne, la prise en considération de risque potentiel de thrombose après arrêt des antiagrégants plaquettaires va poser des problèmes difficiles à résoudre. La majorité des patients que nous traitons sont âgés > 60 ans et un nombre non négligeable d’entre eux va nécessiter à plus ou moins long terme, après implantation d’une endoprothèse active, une intervention qui peut faire discuter l’arrêt de l’antiagrégant plaquettaire. - En outre, l’adhérence au traitement prescrit diminue rapidement après le 6e mois postintervention. Dans les études randomisées, les patients sont rigoureusement sélectionnés, le protocole de traitement est expliqué et toute modification de traitement ou intervention intercurrente est signalée aux médecins investigateurs. Ce risque est donc sous-estimé. Les interventions et efforts pour optimiser l’adhérence au traitement sont suivis de résultats souvent décevants. - Enfin, il existe des interventions chirurgicales pour lesquelles l’arrêt de l’aspirine est recommandé : l’information claire et compréhensible au patient du risque potentiel mais réel va poser des problèmes éthiques (figure 4). Figure 4. Exemple chez un homme de 52 ans, en mai 2005 : angioplastie + endoprothèse TaxusTM sur l’IVA moyenne ; clopidogrel + aspirine. Avant angioplastie (A) et après angioplastie + TaxusTM (B). Août 2005 (3 mois après) – Hématurie sévére – Hémoglobine : 8,2% – Diagnostic : tumeur pédiculée probablement cancéreuse de la vessie, indication à une résection Peut-on stopper l’association aspirine + clopidogrel ? Peut-on stopper le clopidogrel ? Peut-on reculer l’intervention ? Combien de temps ? Quelles peuvent être les conséquences d’un recul de l’intervention? Contrairement à certains symptômes pour lesquels la réduction de la durée peut être considérée comme un traitement (par exemple la diminution de la durée d’une douleur angineuse), dans le cas des syncopes et en particulier d’origine vasovagale, seules les mesures évitant leur survenue peuvent être considérées comme thérapeutiques. Depuis une douzaine d’années de nombreux traitements pharmacologiques ou non, ont ététestés pour traiter ce symptôme mais il faut bien l’avouer sans succès probant. Devant l’échec total ou relatif de ces thérapeutiques, les médecins se sont tournés vers d’autres modalités, peut-être plus adaptées à la bénignité habituelle de ce type de syncopes. En situation de précaution, le cardiologue interventionnel, avant l’intervention, doit véhiculer cette information claire : la transparence est indispensable. La recherche de toute affection pouvant éventuellement faire interrompre les antiagrégants doit être faite avant de proposer une endoprothèse active (la liste peut être longue…). L’obligation de transparence est justifiée : le patient doit pouvoir avoir le libre choix, après information, de recevoir une endoprothèse active ou une endoprothèse inactive. Ceci doit être considéré comme le fondement d’une éthique basée sur le principe de responsabilité. Inquiets ou anxieux du fait d’un excès de «il est possible de traiter par endoprothèse active » sur le savoir disponible, nous devons essayer de mieux lier notre pratique par une morale du risque potentiel et de l’incertitude, nous incitant à la fois à faire (l’innovation est la voie pour atteindre notre mission : améliorer la longévité et la qualité de vie de nos patients) et ne pas faire ce qui peut compromettre notre mission. L'attitude de précaution adoptée vis-à-vis des endoprothèses libérant un produit antimitotique à partir d’un polymère peut être positive pour stimuler la recherche vers de nouvelles endoprothèses libérant des drogues ou agents antiprolifératifs à partir de polymère dont la biocompatibilité sera améliorée ou des réservoirs nouveaux, sans polymère. Une bibliographie sera adressée au abonnés sur demande au journal.