Facteurs prédictifs du résultat de la fibrinolyse

La fibrinolyse au cours de l'infarctus aigu du myocarde en 2006   Au cours de l’infarctus aigu du myocarde, la fibrinolyse reste le moyen de reperfusion le plus largement utilisé dans le monde, notamment en raison de son coût (la streptokinase est encore exclusivement utilisée dans de nombreux pays) et de sa facilité d’administration, même avant l’arrivée à l’hôpital. Son efficacité a été validée dans de grands essais randomisés ayant inclus plusieurs dizaines de milliers de patients, qui font de ce traitement une thérapeutique véritablement fondée sur des preuves scientifiques solides. Malgré des progrès pharmacologiques importants ayant abouti à la mise sur le marché de produits véritablement fibrino-spécifiques, tel le TNK-tPA (Métalyse‚), la fibrinolyse échoue à recanaliser l’artère coronaire occluse dans 30 à 40 % des cas. En effet, le but d’un traitement fibrinolytique est de restaurer un flux normal (TIMI 3) dans l’artère coronaire occluse. L’étude GUSTO-1 (Global Utilization of Streptokinase and Tissue plasminOgen activator for occluded coronary arteries) avait bien démontré que les patients ayant une artère avec un flux TIMI 3 à 90 minutes de la fibrinolyse ont la mortalité la plus basse (4,4 %), comparativement à 7,4 % en cas d’artère incomplètement recanalisée (TIMI 2) et 8,9 % en cas d’artère occluse (TIMI 0 ou 1). Il existait une corrélation très forte entre cette perméabilité TIMI 3 en phase aiguë et la mortalité, faisant de cette perméabilité un des facteurs de déterminants de la survie après fibrinolyse. Il est donc primordial de pouvoir dépister en temps réel les échecs de fibrinolyse en phase aiguë, car ils peuvent être corrigés par l’angioplastie de sauvetage. Dès lors, la première question est de savoir comment estimer l’efficacité de la fibrinolyse à l’admission du patient. Plus en amont, se pose une autre question, au moment de la décision de la stratégie de reperfusion : peut-on prédire l’efficacité de la fibrinolyse, c’est-à-dire définir les bons et les mauvais candidats à la fibrinolyse ?   Estimation non invasive de la reperfusion après fibrinolyse   À la lumière des données ci-dessus, l’enjeu de la détection non invasive de la reperfusion après fibrinolyse est centrée sur le dépistage en temps réel des échecs de fibrinolyse compte tenu d’une mortalité plus élevée de ces patients. De nombreux critères disponibles en temps réel (cliniques, électriques, enzymatiques, échocardiographiques), appréhendent à la fois la recanalisation épicardique, la reperfusion au niveau tissulaire et même, au-delà, la dysfonction endothéliale (mesure de la réserve coronaire par le Doppler transthoracique). D’autres techniques validées pour l’étude de la perfusion myocardique (imagerie par résonance magnétique ou méthodes isotopiques) ne sont pas compatibles avec la gestion de l’urgence.   Critères cliniques La disparition complète de la douleur est probablement l’un des marqueurs les plus spécifiques de la reperfusion (avec une sensibilité de 96 %) mais une étude déjà ancienne avait montré que cette disparition complète ne survenait que dans 6 % des cas ! En pratique, ce critère ne permet pas de juger de l’efficacité de la fibrinolyse et ce, d’autant que le traitement de la douleur doit être débuté très tôt en préhospitalier en utilisant de la morphine titrée pour soulager le patient et qu’il n’est pas question de remettre en cause le dogme du soulagement de la douleur une fois que le diagnostic a été établi avec certitude.   Critères électriques Les critères rythmologiques sont rares et non spécifiques ; tout au plus la présence d’un rythme idioventriculaire accéléré soutenu atteint une sensibilité de 75 % dans la détection de la reperfusion mais il est constaté dans moins de 10 % des cas. Les arythmies ventriculaires graves doivent plutôt être considérées comme un bon marqueur d’occlusion persistante que comme un marqueur de reperfusion ! Les modifications dynamiques de la repolarisation sont plus pertinentes pour appréhender à la fois la reperfusion et le pronostic à court et long termes. Ce sujet a donné lieu à une littérature très abondante. Le retour complet à la ligne isoélectrique du segment ST est un bon marqueur de la recanalisation épicardique mais également de la reperfusion au niveau tissulaire. Cette régression du segment ST est corrélée à la survie à long terme, aussi bien après fibrinolyse qu’après angioplastie au cours de l’infarctus aigu (figure 1). Figure 1. ECG 12 dérivations : après fibrinolyse, la résolution du segment ST est associée à une mortalité plus basse. La stratification a été proposée à partir de plusieurs paramètres électrocardiographiques : • résolution du segment ST (en pourcentages par rapport à la dérivation présentant le sus-décalage le plus important), • régression de la somme des segments ST sus-décalés ou sus-décalage persistant en valeur absolue sur la dérivation présentant initialement le sus-décalage le plus important. Dans le contexte de l’urgence, on peut proposer de choisir comme critère de reperfusion le plus sensible (70 %) une régression du segment ST ≥ 50 % et comme critère le plus spécifique (79 %) la régression de la somme des segments ST sus décalés ≥ 70 %. Au début des années 1990, l’utilisation de la vectocardiographie dynamique (reconstruction des dérivations de Frank, XYZ) avait été suggérée en temps réel, analysant à la fois les variations du segment ST en temps réel mais également les variations de l’amplitude du complexe QRS. L’étude VERMUT avait établi une sensibilité de 80 % pour cette méthode, avec cependant des nuances. En effet, selon le degré de circulation collatérale, cette sensibilité s’abaissait à 60 % en présence d’une circulation collatérale contre 88 % en son absence. La surveillance électrocardiographique n’est cependant pas aisée à installer en phase aiguë et semble plus adaptée pour suivre l’évolution du segment ST après revascularisation afin de dépister les épisodes de réocclusion, parfois asymptomatiques. Idéalement, ces courbes de tendance peuvent être obtenues à partir des systèmes de surveillance scopiques intégrés dans les unités de soins intensifs coronariens.   Critères enzymatiques Les critères enzymatiques ont donné lieu à une littérature très abondante, avec comme objectif de définir a posteriori des critères de reperfusion sur l’évolution des élévations enzymatiques. Au cours de l’étude PERM, nous avions démontré que la meilleure performance diagnostique était assurée par l’élévation relative de la myoglobine, de la troponine T et du rapport des isoformes MM3/MM1 chez les patients traités par fibrinolyse au-delà de la 3e heure après le début de la douleur. Dans le contexte actuel de prise en charge des infarctus aigus, dont plus de la moitié sont diagnostiqués avant la 2e heure, les critères enzymatiques sont inutiles au dépistage de la reperfusion après fibrinolyse, comme au diagnostic des syndromes coronaires aigus avec sus-décalage du segment ST et ne doivent jamais retarder le traitement.   Critères échocardiographiques Comme l’ECG et l’analyse de la repolarisation, l’échocardiographie de contraste permet d’évaluer, non pas tant la recanalisation coronaire mais, au-delà, la perfusion tissulaire au niveau myocardique. Ito et al, avaient été les premiers à publier en 1992 que 23 % des patients qui avaient un flux TIMI 3 n’avaient pas de reperfusion au niveau tissulaire (phénomène de no-reflow), et donc un pronostic à long terme moins bon. Il est possible d’étudier la perfusion tissulaire en échocardiographie en utilisant du produit de contraste « soniqué » injecté par voie coronaire (figure 2). Cette méthode n’a comme seul intérêt que de rechercher le phénomène de no-reflow chez les patients ayant une artère TIMI 3. L’utilisation de produits de contraste par voie intraveineuse associée à l’échocardiographie haute énergie permet également d’estimer de façon non invasive cette perfusion tissulaire, en faisant l’hypothèse qu’en cas de reperfusion tissulaire, il y a obligatoirement une recanalisation au niveau épicardique (figure 3). Le risque potentiel de ces échocardiographies hautes énergies et les problèmes posés par les agents de contraste (disponibilité, toxicité) ont favorisé le développement des échocardiographies en temps réel avec de nouveaux produits de contraste qui sont en attente. Figure 2. Échocardiographie de contraste : sténose serrée de la coronaire droite (grosse flèche) et hypoperfusion de la paroi inférieure (petites flèches). Figure 3. Écho-cardiographie de contraste myocardique par voie intraveineuse après fibrinolyse. L’utilisation de l’échocardiographie en urgence pose encore des problèmes logistiques notamment dus à l’expérience des opérateurs et à l’interprétation des images.   Critères Doppler Une autre approche de la perfusion tissulaire est possible en utilisant le Doppler transthoracique (figure 4). L’analyse du flux coronaire basal est possible avec le développement des sondes Doppler à haute fréquence et de l’imagerie harmonique, possible au niveau de l’interventriculaire antérieure (IVA) par voie transthoracique, et parfois dans l’interventriculaire postérieure. Un plan de coupe est choisi pour détecter l ’IVA moyenne ou distale qui chemine dans le septum, puis le flux est repéré en Doppler couleur et analysé en Doppler pulsé (sonde 7 MHz) ; le flux apparaît typiquement biphasique, à prédominance diastolique, ce qui représente un flux coronaire normal. Cet aspect du flux coronaire est strictement superposable au flux enregistré en intracoronaire, permettant de valider la technique. Le flux est très anormal en cas de phénomène de « no-reflow » avec une pente de décélération protodiastolique très marquée et un flux systolique rétrograde précoce. Figure 4. Doppler transthoracique. Au-delà de la perfusion tissulaire, le Doppler permet également d’approcher l‘évaluation de la dysfonction endothéliale par la mesure de la réserve coronaire (CVR). La CVR est généralement basse immédiatement après angioplastie, puis elle s’améliore, cette amélioration étant corrélée avec une meilleure récupération de la fonction segmentaire à distance. L’utilisation de cette technique, aussi séduisante soit-elle, n’est pas facilement réalisable en temps réel dans le contexte de l’urgence car elle nécessite du temps et de l’expérience de la part des opérateurs et dépend de l’échogénicité du patient.   Quels critères utiliser en urgence ?   L’urgence est d’authentifier avec certitude la recanalisation épicardique, non la reperfusion tissulaire et encore moins la dysfonction endothéliale. Nous ne savons pas traiter le « no-reflow », et encore moins la dysfonction endothéliale ; en revanche, l’artère occluse après fibrinolyse peut être traitée efficacement par une angioplastie de sauvetage, dont l’indication vient d’être validée scientifiquement dans une étude randomisée, l’étude REACT. En pratique, douleur et ECG vont être nos guides dans l’estimation de l’efficacité de la fibrinolyse ; notre recommandation est d’avoir des indications larges de la coronarographie après fibrinolyse en cas de doute sur une occlusion persistante afin de pouvoir proposer en temps utile une angioplastie de sauvetage pour un sauvetage myocardique significatif.   Quels sont les bons candidats à la fibrinolyse ?   Compte tenu des risques hémorragiques de la fibrinolyse (en particulier intracérébraux), l’idéal serait de pouvoir discriminer en amont les mauvais candidats à la fibrinolyse. Il n’y pas eu beaucoup de données nouvelles depuis l’étude GUSTO-I où certains facteurs prédictifs à l’obtention d’un flux TIMI 3 avaient été identifiés. Dans cette étude portant sur 1 031 patients ayant bénéficié d’un contrôle angiographique à 90 minutes de la fibrinolyse, avaient été identifiés comme indépendamment reliés à l’obtention d’une perméabilité TIMI 3, les facteurs suivants : • l’artère responsable : plus favorable pour la circonflexe ou la coronaire droite versus l’IVA (p = 0,0004) ; • l’agent fibrinolytique utilisé : rt-PA à dose accélérée était meilleur que streptokinase (p = 0,0001) ; • les patients de poids faible répondaient mieux que ceux pesant lourds (p = 0,013) ; • les fumeurs étaient reperfusés plus souvent que les non-fumeurs (p = 0,007). Les variations peuvent être considérables, avec un taux d’artères de TIMI 3 de 60 % pour un sujet de 60 kg se présentant avec un infarctus inférieur traité par rt-PA accéléré à 20 % pour un sujet de 100 kg se présentant avec un infarctus antérieur et traité par la streptokinase ! Depuis ces résultats, il n’y pas eu d’étude à plus large échelle mettant en évidence les facteurs prédictifs du succès de la fibrinolyse. Nous passerons en revue ces quelques facteurs impliqués dans le résultat de la thrombolyse.   Smoker’s paradox La plus forte mortalité enregistrée chez les non-fumeurs (smoker’s paradox) avait été notée dans l’étude GUSTO-1 (à 30 jours, 10,3 versus 4 % chez les fumeurs). La sensibilité du caillot du fumeur à l’action de la fibrinolyse n’a jamais été confirmée expérimentalement. Il y a de toute façon un biais car les fumeurs sont volontiers plus jeunes, plus souvent des hommes et se présentent moins souvent en choc cardiogénique. Dans le registre de Bichat, nous n’avions pas retrouvé le facteur tabac comme étant corrélé, en analyse multivariée, à la mortalité. De même, les non-fumeurs étaient volontiers plus âgés, plus souvent des femmes et le plus souvent en choc cardiogénique, ce qui explique la plus forte mortalité.   Préconditionnement ischémique Un angor pré-infarctus avait également été identifié comme un facteur prédictif du succès de la fibrinolyse chez des patients se présentant avec un infarctus antérieur et traité par le rt-PA. Nous avions retrouvé également un meilleur score en échocardiographie de contraste chez les sujets qui avaient présenté un angor pré-infarctus avec une meilleure récupération de la fonction ventriculaire gauche (figure 5). Figure 5. Perfusion myocardique et angor pré-infarctus : 23 patients: 14 avec et 9 sans angor pré-infarctus (API). Délai de mise en route la fibrinolyse L’élément le plus déterminant dans le succès de la fibrinolyse est certainement le facteur temps, qui par ailleurs n’avait pas été retrouvé dans l’étude GUSTO-I, probablement en raison du faible taux de patients traités dans les deux premières heures. Plus tôt est appliquée la fibrinolyse après le début de la douleur, plus la mortalité est réduite. Cette efficacité clinique de la fibrinolyse ne correspond pas forcément à un plus fort taux de perméabilité en phase aiguë. La limitation de la taille de l’infarctus contribue probablement à réduire la mortalité. Plus la fibrinolyse est appliquée tardivement, plus le choix de l’agent fibrinolytique doit s’orienter vers un agent fibrino-spécifique. Depuis l’étude TIMI-1, il a été montré que l’action de la streptokinase s’épuise avec le temps et notamment après la 4e heure alors que l’efficacité du rt-PA reste stable. Nous l’avions également observé dans une cohorte de patients consécutifs qui avaient tous bénéficié d’une coronarographie à 90 minutes. Au delà de la 4e heure, il est même recommandé d’utiliser le TNK-PA (véritablement fibrino-spécifique, comparativement au rt-PA accéléré qui n’est pas réellement fibrino-spécifique aux doses utilisées), si l’on considère les résultats de l’étude ASSENT-2 ayant comparé le rt-PA à dose accélérée au TNK-tPA en bolus unique intraveineux.   Évaluation prospective des facteurs prédictifs du résultat de la fibrinolyse   Toutes les données citées ci-dessus montrent que les facteurs prédictifs du succès de la fibrinolyse ne sont pas clairement identifiés. Seul le temps doit être intégré dans notre stratégie décisionnelle, illustré par le fait que les recommandations actuelles nous incitent fortement à utiliser la fibrinolyse dans les trois premières heures après le début de la douleur. Cependant, aucun critère clinique ou électrocardiographique n’est actuellement décisionnel. L’étude OPTIMAL (Orientation des Patients présentant un Infarctus du Myocarde, Après Lyse) vient de se terminer. Dirigée par J. Puel (Toulouse) et subventionnée par le laboratoire Boehringer Ingelheim, elle a pour but de déterminer les facteurs prédictifs de la fibrinolyse préhospitalière, chez 1 200 patients présentant un infarctus en évolution (< 6 heures) avec un contrôle angiographique obtenu au plus tôt 90 minutes et au plus tard 3 heures après le début d’une fibrinolyse préhospitalière. Cette étude s’est terminée en novembre 2005 et les résultats seront présentés au congrès européen de cardiologie en septembre 2006 à Barcelone.   En pratique, quels facteurs prédictifs doivent nous inciter à utiliser la fibrinolyse ?   Dans l’immédiat, seul le temps doit nous inciter à traiter les patients par la fibrinolyse. En l’absence de contre-indication, avant la 3e heure, le rapport bénéfice/risque est excellent, et refuser la fibrinolyse à un patient dans ce délai pourrait être considéré comme une perte de chance. Pour mémoire, pour les plus sceptiques, même si cette fibrinolyse échoue, l’angioplastie de sauvetage sera à même de traiter de façon complémentaire ces patients. En cas d’artère ouverte TIMI 3 après fibrinolyse, la place de l’angioplastie est encore un sujet de discussion, mais cette stratégie à la française (CAPTIM et groupe français de l’étude ASSENT-IV) obtient des résultats excellents sur la mortalité (< 5 %).