Les futurs traitements du diabète : quels espoirs ?

Aux États-Unis, on estime que moins de 40 % des diabétiques ont un équilibre glycémique satisfaisant défini par une HbA1c < 7 % et ce, malgré des traitements parfois lourds associant antidiabétiques oraux plus ou moins insuline. En France, 52 % des diabétiques ont une HbA1c > 7 %. De nouveaux traitements sont donc attendus qui doivent permettre à la fois d’atteindre les objectifs glycémiques, pour éviter l’apparition ou l’aggravation des complications du diabète, et d’enrayer la lente dégradation de la fonction b-pancréatique.   Une nouvelle classe de médicaments dérivés des incrétines Dans les années 1960, il a été montré qu’une hyperglycémie liée à un apport glucidique par voie orale entraîne une sécrétion d’insuline plus importante que la même hyperglycémie secondaire à un apport intraveineux de glucose. On estime qu’approximativement 60 % de la sécrétion d’insuline par le pancréas en réponse à un repas est liée à la sécrétion de deux hormones peptidiques : le GLP-1 (glucagon-like peptide-1), secrété par les cellules L intestinales du jéjunum et de l’intestin grêle, et le GIP (gluco-dependent insulinotropic peptide), synthétisé par les cellules K. Le GLP-1 est responsable d’une augmentation de la sécrétion d’insuline par le pancréas en réponse à une hyperglycémie. En outre, il ralentit la vidange gastrique, diminue la sécrétion de glucagon par les cellules a-pancréatiques et aurait un effet satiétogène par un effet central sur le cerveau. Le GLP-1 favoriserait l’augmentation de la masse des cellules b des îlots de Langerhans (effet mis en évidence chez l’animal) par le biais d’une diminution de l’apoptose et grâce à une différenciation cellulaire ; il restaurerait la sensibilité des cellules b par un mécanisme impliquant GLUT-2 et la glucokinase. In vivo, le GLP-1 est rapidement détruit par une enzyme : la dipeptyl peptidase de type 4 (DPP-IV) ; sa durée de vie dans la circulation n’est que de quelques minutes. L’exénatide (Byetta®) : analogue du récepteur du GLP-1 L’exendin-4 ou exénatide – peptide de 39 acides animés – a été découvert dans la salive d’un lézard d’Amérique du Nord. C’est un analogue du GLP-1, qui diffère de ce dernier car il résiste à la dégradation par la DDP-IV. L’exénatide, comme le GLP-1, ralentit la vidange gastrique, diminue la sécrétion de glucagon et potentialise la sécrétion glucodépendante de l’insuline par le pancréas en se liant au récepteur GLP-1-R présent au niveau des cellules b. Chez l’animal, l’exénatide, améliore la fonction b-pancréatique en induisant l’expression des gènes clés impliqués dans l’insulinosécrétion et l’augmentation de la masse des cellules b ; des études suggèrent que l’exénatide réduirait l’appétit. L’exénatide (Byetta®) a eu l’accord de la FDA et est déjà prescrit aux États-Unis. L’exénatide est administré par voie sous-cutanée grâce à un stylo prérempli semblable aux stylos à insuline. La posologie recommandée est de 5 ou 10 mg, deux fois par jour. L’action hypoglycémiante de l’exénatide a été évaluée en bithérapie en association avec la metformine ou les sulfamides hypoglycémiants. En association avec les sulfamides, l’exénatide a permis d’améliorer de façon dose-dépendante l’équilibre glycémique en abaissant l’HbA1c au-dessous de 7 % chez respectivement 41 et 37 % des patients recevant 10 mg et 5 mg deux fois par jour au bout de 30 semaines de traitement. L’équilibre glycémique est essentiellement amélioré grâce à l’abaissement des glycémies postprandiales. En association avec la metformine, l’exénatide a permis d’abaisser l’HbA1c de 0,8 % et de 0,4 % respectivement, aux posologies de 10 mg et 5 mg, 2 fois par jous après 30 semaines de traitement. Une étude ouverte sur 26 semaines a permis de comparer l’exénatide à l’insuline glargine chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment équilibrés sous bithérapie (metformine + sulfamides hypoglycémiants). Au terme des 26 semaines de l’étude, 46 % des patients avaient atteint l’objectif d’HbA1c < 7 % dans les deux groupes. Les glycémies à jeun étaient plus basses dans le groupe glargine alors que dans le groupe exénatide, les glycémies postprandiales étaient plus basses. En revanche, il existait une nette différence en termes de poids : perte de 2,3 kg dans le groupe exénatide contre plus 1,8 kg dans le groupe insuline. Plus généralement, la prescription d’exénatide s’accompagne d’une perte pondérale d’environ 2 kg en 30 semaines. Le principal effet secondaire observé est la survenue de nausées, surtout en début de traitement, qui ont tendance à diminuer avec le temps mais sans disparaître. La perte de poids ne semble pas liée aux nausées qui surviennent dans environ 30 % des cas. On n’observe pas d’augmentation des hypoglycémies puisque l’exénatide ne stimule la sécrétion d’insuline qu’en présence d’une hyperglycémie. Un autre analogue du GLP-1 : le liraglutide Le liraglutide est un autre analogue du GLP-1, partiellement résistant au DPP-IV ; sa demi-vie de 10 à 14 heures lui permet de n’être administré qu’en une injection sous-cutanée par jour. Sa prescription entraîne une diminution des glycémies à jeun et postprandiale ainsi que de l’HbA1c. En association avec la metformine, il abaisse l’HbA1c de 1,2 % après 12 semaines de traitement. Le liraglutide entraîne des troubles digestifs, mais moins importants que ceux observés avec l’exénatide. Il est neutre sur le poids même si sa prescription a entraîné une diminution de l’appétit et une perte de poids chez le rat obèse. Les inhibiteurs de la DPP-IV permettent d’augmenter la durée de vie du GLP-1 Deux molécules sont actuellement en cours d’évaluation et d’accréditation par la FDA : la vildagliptine (Galvus®) et la sitagliptine (Januvia®). La sitagliptine est un puissant inhibiteur de la DPP-IV. Prescrite 1 fois par jour à la dose de 100 mg, elle inhibe de plus de 80 % l’activité de la DPP-IV pendant 24 heures. Les inhibiteurs de la DPP-IV améliorent l’équilibre glycémique et la fonction b-pancréatique. Ils sont neutres sur le poids et n’entraînent que peu d’effets indésirables (en particulier pas de nausées). Ils sont administrés per os à la dose de 100 mg en 1 prise pour la sitagliptine et 100 mg en 2 prises pour la vildagliptine. La vildagliptine en monothérapie permet d’abaisser l’HbA1c de 1 % (contre 1,4 dans le groupe comparateur metformine) après 1 an de traitement chez des diabétiques de type 2 naïfs. L’association de la sitagliptine à la metformine permet d’abaisser l’HbA1c de 0,65 % après 24 semaines, la glycémie à jeun de 0,25 g/l et la glycémie postprandiale de 0,50 g/l. Parallèlement, le rapport pro-insuline/insuline est abaissé, ce qui traduit une amélioration de la fonction b-pancréatique. L’association de la vildagliptine et de l’insuline, chez des diabétiques de type 2 insulinotraités, a permis d’abaisser l’HbA1c de 0,7 % sans augmenter le nombre d’hypoglycémies.   Le rimonabant (Acomplia®) Les récepteurs des endocannabinoïdes (REC) ont été découverts en 1988 : le récepteur EC1 présent surtout au niveau du cerveau et le récepteur EC2 que l’on retrouve dans le tissu immunitaire et hématopoïétique. Une régulation de l’appétit On sait depuis longtemps que la marijuana augmente l’appétit. Le système endocannabinoïde joue un rôle important dans la régulation de l’appétit, de la prise alimentaire et du poids. En l’absence de stress, ces récepteurs sont au repos. En cas de douleur ou d’agression, le système endocannabinoïde (SEC) s’active, ce qui entraîne une augmentation de l’appétit et une sédation. L’activation du SEC entraîne des effets périphériques : vasodilatation, bradycardie, lipogenèse dans le foie et le tissu adipeux, diminution de la captation musculaire du glucose et augmentation de la fibrogenèse hépatique. Les récepteurs EC1 sont impliqués dans la régulation de la prise alimentaire. Les souris n’exprimant pas ce récepteur ont une moindre aptitude à augmenter leur prise alimentaire après une privation de nourriture. Chez les rongeurs, les récepteurs EC1 jouent un rôle important dans la régulation de la prise alimentaire au niveau hypothalamique : les récepteurs EC hypothalamiques baissent parallèlement à la prise alimentaire. Les patients obèses ou diabétiques expriment une plus grande concentration d’endocannabinoïdes au niveau de leur tissu adipeux.   RIO-Diabetes Le rimonabant est le premier antagoniste des REC. L’étude RIO (Rimonabant In Obesity) diabète, parue en octobre 2006, a permis d’évaluer l’efficacité du rimonabant, en association avec des règles diététiques et une activité physique sur une population de patients obèses et diabétiques. L’étude a inclus 1 047 patients insuffisamment équilibrés sur le plan de l’équilibre glycémique (HbA1c : 7,5 %) par monothérapie antidiabétique orale (metformine ou sulfamides). Ces patients inclus avaient un IMC initial de 34 kg/m2, un âge moyen de 55 ans ; ils étaient hypertendus (60 % des cas), dyslipidémiques (55 % des cas) et avaient un périmètre abdominal de 113 cm pour les hommes et 107 cm pour les femmes. Ils ont été randomisés en trois groupes : placebo, rimonabant 10 ou 20 mg. Seuls 66 % des patients ont poursuivi cette étude pendant 1 an. Le pourcentage de patients ayant perdu du poids a été significativement plus important dans le groupe rimonabant 20 mg (49,4 % des patients ont perdu plus de 5 % du poids initial contre 14,5 % dans le groupe placebo ; 16,4 % ont perdu plus de 10 % du poids initial contre 2 % dans le groupe placebo). La perte de poids moyenne s’est chiffrée à 5,3 kg pour les patients sous 20 mg de rimonabant et est allée jusqu’à 6,1 kg, en moyenne, pour les patients ayant terminé l’essai. La baisse d’HbA1c a été de 0,7 % chez les patients traités auparavant par metformine et de 0,6 % chez les patients sous sulfamide par rapport au placebo au bout de 1 an de traitement. Cette baisse d’HbA1c est à moitié attribuable à la perte de poids et à moitié liée aux effets périphériques directs du rimonabant sur le métabolisme. On observe également une augmentation du taux de HDL-cholestérol, une baisse des triglycérides, de la pression artérielle et du périmètre abdominal sous rimonabant. Seule l’élévation du HDL-cholestérol est indépendante après ajustement sur la perte de poids. Le rimonabant entraîne une baisse de l’appétit et une moindre appétence pour les aliments sucrés et/ou gras. Les effets secondaires les plus sérieux observés sont les troubles de l’humeur, en particulier la dépression, les nausées et les vertiges. Le risque d’apparition de troubles anxiodépressifs contre-indique son utilisation chez les patients ayant des antécédents psychiatriques. L’insuline inhalée Depuis les années 30, on a recherché des voies alternatives aux injections pour administrer l’insuline. L’insuline inhalée (Exubera®) constitue-t-elle une de ces voies ? Est-elle fiable ? Va-t-elle remplacer les injections dans le traitement du diabète ? Les systèmes d’administration de l’insuline par voie pulmonaire dérivent des appareils utilisés dans la prise en charge des pathologies respiratoires. Il existe désormais des dispositifs permettant de pulvériser dans les poumons des molécules (dont le diamètre doit être compris entre 1 et 5 µm) qui franchissent la barrière alvéolocapillaire et se retrouvent dans la circulation. L’insuline utilisée est une insuline humaine recombinante. Elle est conditionnée sous la forme d’un blister qui doit être incorporé dans un appareil qui comporte une chambre d’inhalation : 1 mg correspond à 3 U d’insuline et 3 mg à 8 U. Pharmacocinétique Le patient inspire profondément après avoir placé un embout dans sa bouche, et l’insuline arrive dans les poumons. On ne peut utiliser qu’1 seul blister à la fois. Après une inspiration d’insuline, 40 % environ de la dose présente dans la chambre d’inhalation parviennent dans les alvéoles et seuls 10 % sont absorbés dans la circulation sanguine. L’insuline présente dans le nasopharynx et qui est avalée est inactive. Il existe une grande variation d’absorption d’une pulvérisation à l’autre, ce qui entraîne des variations glycémiques inégales, à dose inhalée identique. Ainsi, pour 100 unités inhalées, on a mesuré des taux d’absorption allant de 8 à 12 %. De la même façon, la dose absorbée n’est pas la même après une pulvérisation d’un blister de 3 mg qu’après 3 pulvérisations successives de 3 blisters de 1 mg (elle est de 40 % inférieure). L’absorption de l’insuline peut être perturbée par des circonstances intercurrentes : rhume ou affection respiratoire ; le tabagisme passif diminue l’absorption de l’insuline. Le tabagisme actif et toutes les affections respiratoires contre-indiquent l’emploi de l’insuline inhalée. Le délai d’action de cette insuline est de 10 à 20 minutes après l’inhalation, c’est-à-dire à peu près le même qu’avec l’insuline rapide analogue. Sa durée d’action se situe entre celle de l’insuline rapide et celle de l’insuline ordinaire. C’est pourquoi l’insuline inhalée ne pourra pas remplacer l’insuline basale, mais pourra remplacer l’insuline rapide, préprandiale dans un schéma basal bolus dans le diabète de type 1 ou en adjonction de l’insuline lente « bed-time » dans le diabète de type 2 insulinotraité. Conséquences Une toux accompagne souvent le traitement. Mais potentiellement plus inquiétant, on constate une élévation du taux d’anticorps anti-insuline (plus élevé chez les diabétiques de type 1), dont on ne connaît pas les implications. On ne connaît pas non plus les conséquences de la présence d’insuline au niveau des alvéoles pulmonaires sur les capacités respiratoires. Des études chez l’animal et les études prolongées chez l’homme (2 ans) n’ont mis en évidence que de modestes perturbations de la DLCO (carbon monoxide diffusing capacity), d’ailleurs réversibles en 6 semaines après l’arrêt du traitement. Tous les candidats à l’utilisation de l’insuline inhalée doivent préalablement passer des explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) ; un VEMS < 70 % de la normale contre-indique la prescription. Un suivi spirométrique tous les 6 mois avec mesure de DLCO est recommandé : toute diminution du VEMS de 20 % doit entraîner la suspension du traitement. Enfin, il ne faut pas oublier que l’insuline est un facteur de croissance et que les pneumocytes sont porteurs de récepteurs de l’insuline. Efficacité L’ensemble des études (y compris celles ayant justifié l’accord pour la mise sur le marché de la FDA) comparant l’efficacité de l’insuline inhalée dans le schéma basal bolus à l’insuline rapide sont des études de non-infériorité. À l’analyse de tous les travaux menés avec l’insuline inhalée, on constate que, dans les deux bras des essais, l’équilibre glycémique obtenu à la fin des essais n’est pas optimal, et est supérieur aux chiffres obtenus dans la grande étude Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Aucune étude impliquant l’insuline inhalée n’a permis d’abaisser le taux d’HbA1c au-dessous de 7,5 %. Les taux d’hypoglycémies sévères semblent plus importants avec l’insuline inhalée qu’avec l’insuline analogue rapide injectée en sous-cutané.   En bref L’insuline inhalée est une insuline d’action rapide qui doit être réservée aux patients diabétiques de type 1 ayant une phobie des injections : les hypoglycémies sévères semblent plus fréquentes et l’équilibre glycémique plus difficile à obtenir, probablement en raison des difficultés d’ajustement des doses liées aux variabilités de l’absorption. Dans le diabète de type 2, l’insuline inhalée apparaît davantage comme un moyen de contourner la peur des injections. Néanmoins, le recours à l’injection d’insuline NPH ou lente le soir au coucher ou au dîner apparaît toujours la première étape chez le diabétique de type 2 devenant insulinorequérant.   Conclusion   De nouveaux traitements sont, ou seront, bientôt disponibles pour la prise en charge des patients diabétiques. Certaines molécules, les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs du DPP-IV, ont un mécanisme d’action nouveau et constituent une nouvelle approche dans la prise en charge médicamenteuse du diabète de type 2. Leur mise sur le marché prochaine en France permettra de dire s’ils apportent une amélioration comparable en termes de tolérance et d’efficacité aux antidiabétiques oraux existants et d’évaluer la rémanence au long cours de leur efficacité. Le rimonabant, premier antagoniste des récepteurs des endocannabinoïdes est un anorexigène qui comporte en outre des propriétés métaboliques propres, responsables d’une amélioration de certains paramètres métaboliques. Enfin, l’insuline administrée par voie pulmonaire doit encore faire la preuve de son innocuité et de son efficacité par rapport au mode classique d’administration.