Un récepteur à la (pro)rénine - Une nouvelle vision du système rénine-angiotensine

Le système rénine-angiotensine (SRA) consiste en une suite complexe de réactions enzymatiques conduisant à la formation d’un octapeptide biologiquement actif, l’angiotensine II. La première étape de la réaction consiste en la génération d’angiotensine I à partir de la réaction entre l’angiotensinogène et la rénine (figure). Figure. Cascade générale du système rénine-angiotensine. La rénine fait partie de la famille des aspartyl protéases (pepsine, cathepsine). Contrairement à d'autres enzymes de ce groupe, elle a un degré de spécificité très élevé. La rénine humaine ne scinde que la liaison Leu-Val située entre les acides aminés 10 et 11 de l'angiotensinogène humain pour former le décapeptide qu'est l'Ang I. La rénine est essentiellement secrétée au niveau de l'appareil juxta-glomérulaire rénal (AJG), soit directement sous forme de prorénine inactive de PM 55 KDa (30 à 90 % de la rénine circulante en fonction de son état d'activation) soit sous forme de rénine active de PM 44 KDa après stockage dans les granules des cellules myoépithélioïdes des artérioles glomérulaires afférentes. Dans le plasma, la réaction de la rénine sur l'angiotensinogène obéit à la loi de cinétique de Michaelis-Menten et constitue l'étape limitante de la génération d'Ang II. La concentration de rénine constitue le facteur le plus important qui en contrôle la production. Chez l’homme, la concentration circulante de la rénine est de l’ordre de la picomole et peut varier de 10 fois selon les circonstances physiologiques (variations de position, stress, variations de l’état sodé, blocage pharmacologique de la synthèse d’Ang II). Ces variations sont rapides (quelques minutes) et constituent donc à court terme le paramètre le plus influent sur l'efficacité de la réaction. La sécrétion et la libération de rénine sont sous la dépendance des facteurs suivants : • la pression de perfusion de l’artériole afférente du glomérule, • le système nerveux sympathique et les catécholamines circulantes via le récepteur bêta-1 adrénergique, • la charge sodée au niveau de la macula densa, • le rétrocontrôle négatif de l’Ang II via l’activation du récepteur AT1 et peut-être AT2, • les prostaglandines, • la COX-2 présente au niveau de la macula densa, • le NO via l’inhibition de dégradation de l’AMPc (stimulation), • l’adénosine via le récepteur A1 (stimulation), • l’ANF (inhibition), • l’AMPc intracellulaire (stimulation) qui est sous la dépendance d’autre facteurs hormonaux ou non hormonaux. La rénine aurait une activité propre en plus de son activité enzymatique en activant un récepteur spécifique qui lie aussi la prorénine. La découverte d’un récepteur liant la rénine et la prorénine présente au niveau rénal, cardiaque et vasculaire, a modifié la vue générale du SRA. En effet, ce récepteur confère à la rénine une activité propre en plus de son activité enzymatique. La liaison de la rénine à ce récepteur augmente son activité catalytique vis-à-vis de l’angiotensinogène et stimule directement l’activité des ERK intracellulaires (extracellular regulated kinase) et la voie du TGF-bêta, sans passer par l’intermédiaire de l’angiotensine II. Ce récepteur lie aussi la prorénine (forme inactive de la rénine), et la liaison au récepteur confère à la prorénine une activité catalytique susceptible de cliver l’angiotensinogène. Ainsi, l’augmentation de l’activité catalytique de la rénine + prorénine par liaison à son récepteur pourrait être à l’origine de lésions supplémentaires des organes cibles (rein, vaisseau, cœur).