ARA II et antialdostérones : comment choisir ?

L'apport des différentes classes thérapeutiques agissant contre le SRAA et les critères de choix des molécules les constituant ne peuvent résulter que de la connaissance et de l’analyse de leurs essais d’évaluation. Le bénéfice et les modalités pratiques d’utilisation des IEC sont rapportés au chapitre précédent de cette intégrale.   Principes des essais Une fois le bénéfice des IEC établi, plusieurs des molécules de cette classe sont devenues des traitements indispensables de l’insuffisance cardiaque. Cela a laissé aux autres classes thérapeutiques agissant contre le SRAA trois types de possibilités pour conduire une évaluation dans l’insuffisance cardiaque : • être évaluées contre placebo chez des patients intolérants aux IEC, permettant ainsi d’évaluer leur apport intrinsèque ; • être évaluées comparativement aux IEC, permettant d’évaluer leur apport respectif ; • être évaluées contre placebo et en association aux IEC, permettant d’évaluer leur apport complémentaire. Par ailleurs, en considérant le domaine de l’insuffisance cardiaque pris au sens large, les IEC ont été évalués dans l’insuffisance cardiaque chronique à tous ses stades mais aussi dans le post-infarctus du myocarde (post-IDM) précoce chez des patients ayant ou une insuffisance cardiaque ou une dysfonction ventriculaire gauche et dans l’infarctus du myocarde (IDM) en phase aiguë. En prenant les situations cliniques potentielles et les types d’évaluation, il existait donc plusieurs possibilités de conduire des essais thérapeutiques et la plupart ont été exploitées permettant de juger des rapports bénéfice/risque de plusieurs stratégies de blocage du SRAA (tableau 1). Dans cet article seront abordés plus spécifiquement les études effectuées dans l’insuffisance cardiaque chronique. Le tableau 1 permet de constater que : • les antialdostérones n’ont été évalués qu’en association aux IEC et non comparativement aux IEC ou isolément. Leur apport n’est donc connu que chez les patients recevant déjà un IEC et, plus modestement, voire symboliquement, par des analyses en sous-groupe, chez les quelques patients n’ayant pas reçu d’IEC dans ces études (soit 5 % des patients dans l’étude RALES et 13 % dans l’étude EPHESUS). Par ailleurs, l’effet clinique et la tolérance d’une association d’un antialdostérone et d’un ARA II n’ont pas été spécifiquement évalués dans un essai comparatif ; • ni les ARA II, ni les antialdostérones n’ont été évalués dans l’IDM en phase aiguë. La raison possible est que le bénéfice des IEC est relativement modeste en valeur relative dans cette situation clinique (diminution de 7 % de la mortalité totale) et que ce bénéfice n’existe pas en cas d’hypotension artérielle (dans ce cas, la mortalité a même été augmentée dans l’essai CONSENSUS II). De ce fait, la probabilité de mettre en évidence un bénéfice avec l’une de ces classes est faible, ou nécessiterait un essai incluant un nombre important de patients intolérants ou ayant une contre-indication aux IEC pour une raison autre qu’une hypotension ; • le rapport bénéfice/risque de la triple association IEC-ARA II- antialdostérone n’a jamais été évalué comparativement à l’utilisation d’une seule ou de deux de ces classes thérapeutiques ; • deux situations cliniques ont été étudiées dans CHARM et VALIANT. Dans le cas de CHARM, le développement d’un ARA II, le candésartan, a été conçu selon un programme de trois études : l’une chez les patients intolérants aux IEC (CHARM-Alternative), une autre chez les patients ayant déjà un IEC (CHARM-Added), une troisième chez des patients ayant une insuffisance cardiaque et une fraction d’éjection préservée (CHARM-Preserved). Une analyse globale de ces trois études était par ailleurs prévue (étude CHARM-Overall) et une analyse conjointe des deux essais conduits chez les patients ayant une fraction d’éjection altérée (CHARM-Alternative et CHARM-Added) a été publiée en 2004, les résultats des études princeps ayant été publiés en 2003. Dans le cas de VALIANT, il s’agit d’un même essai comportant trois branches : l’une constituée des patients recevant le traitement comparateur de référence (un IEC), une autre ne recevant pas ce traitement de référence, mais le traitement évalué, le valsartan, et une autre recevant le traitement de référence et le traitement évalué, ce qui permettait en un même essai d’évaluer deux questions différentes.   Les ARA II   Les ARA II sans les IEC Aborder l’apport des ARA II chez des patients ne recevant pas d’IEC revient à connaître la réponse à deux questions : • les ARA II apportent-ils un bénéfice spécifique et sont-ils bien tolérés chez les patients ne recevant pas d’IEC du fait d’une intolérance ? Ce qui revient à connaître leur effet intrinsèque et la possibilité de les utiliser comme alternative chez les patients intolérants aux IEC ; • les ARA II ont-il un rapport bénéfice/risque différent des IEC ? Ce qui revient à connaître leur place dans la stratégie par rapport aux IEC : faut-il les utiliser avant et à la place des IEC, ou uniquement comme alternative ? La question d’une association de ces deux classes est un autre enjeu.   Effet bénéfique intrinsèque des ARA II Le bénéfice intrinsèque potentiel des ARA II dans l’insuffisance cardiaque a été spécifiquement évalué dans l’étude CHARM-Alternative, dont les résultats sont parus en 2003. Cet essai a été conduit chez 2 028 patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique et une FEVG ≤ 40 %. Le suivi moyen a été de 33,7 mois. En termes de bénéfice, les résultats de cette étude sont favorables puisqu’ils montrent qu’à une posologie cible de 32 mg/j, le candésartan permet de réduire significativement : • les décès cardiovasculaires et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (RR : 0,77 ; IC 95 % : 0,67-0,89 ; p = 0,0004) ; • les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (RR : 0,68 ; IC 95 % : 0,57-0,81 ; p < 0,0001) ; • les décès cardiovasculaires, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque et les IDM (RR : 0,78 ; IC 95 % : 0,68-0,90 ; p = 0,0007) ; • les décès cardiovasculaires, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, les IDM et les AVC (RR : 0,80 ; IC 95 % : 0,69-0,91 ; p = 0,001) ; • les décès cardiovasculaires, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, les IDM, les AVC et les procédures de revascularisation coronaire (RR : 0,81 ; IC 95 % : 0,71-0,92 ; p = 0,002). Il n’y a pas eu de modification significative de la mortalité totale et de la mortalité cardiovasculaire. Auparavant, en 2001, l’effet bénéfique intrinsèque des ARA II chez les patients ne recevant pas d’IEC avait été conforté par une analyse en sous-groupe de l’étude Val-HeFT. Cette analyse était très favorable puisqu’elle montrait une réduction de la mortalité totale de 30 % (p = 0,01) mais ne prenait en compte que 7 % des patients inclus (soit 366 parmi 5 010). En 2004 est parue une métaanalyse des essais d’ampleur et de suivis divers et ayant comparé des ARA II (chez 2 821 patients ayant totalisé 299 décès) au placebo (chez 1 802 patients ayant totalisé 319 décès) chez des patients ne recevant pas d’IEC, dont l’étude CHARM-Alternative. Dans ce travail, il a été mis en évidence une réduction juste significative de la mortalité totale sous ARA II (RR : 0,83 ; IC 95 % : 0,69-1,00 ; p = 0,05). Ces données rappellent les limites des analyses en sous-groupe : • dans un sous-groupe représentant 7 % des patients inclus dans un grand essai (étude Val-HeFT), il est mis en évidence une réduction importante (30 %) et significative (p = 0,01) de la mortalité totale ; • dans un essai spécifique et de grande ampleur (étude CHARM-Alternative), et bien que cet élément ne soit pas un critère primaire de l’étude, il n’est pas mis en évidence de diminution significative de la mortalité totale ; • dans une métaanalyse spécifique, il est mis en évidence une réduction modérée et à peine significative de la mortalité totale.   Tolérance intrinsèque des ARA II La tolérance intrinsèque des ARA II dans l’insuffisance cardiaque a aussi été appréciée grâce à l’étude CHARM-Alternative. Dans cet essai, le taux d’arrêt du traitement n’a pas été significativement différent de celui du taux d’arrêt du placebo. Parmi les causes d’arrêt du traitement par candésartan et par rapport au placebo, il y a eu significativement plus d’hypotension (3,7 vs 0,9 %), plus d’élévation de la créatininémie (6,1 vs 2,7 %) et plus d’hyperkaliémie (1,9 vs 0,3 %).   Les ARA II sans IEC en association aux autres traitements de l’IC L’effet des ARA II en association aux autres traitements de l’insuffisance cardiaque est aussi apprécié par l’étude CHARM-Alternative. Rappelons qu’avant cette étude, il existait un doute sur l’efficacité des ARA II chez des patients recevant des bêtabloquants. Ce doute avait été entretenu par une autre analyse en sous-groupe de l’étude Val-HeFT qui avait montré que, chez les 1 606 patients de l’étude (parmi 5 010, soit 32 %), recevant un bêtabloquant, il y avait une tendance à une augmentation de la mortalité totale lorsqu’était ajouté un ARA II (RR : 1,18 ; IC 95 % : 0,96-1,45). Les résultats de l’étude CHARM-Alternative auraient dû spécifiquement permettre d’approcher l’effet d’un ARA II et son profil de tolérance en association aux autres traitements de l’insuffisance cardiaque chez des insuffisants cardiaques ne recevant pas d’IEC. Dans cette étude, la moitié des patients recevait un bêtabloquant et un quart de la spironolactone. L’effet du candésartan chez ces patients n’a toutefois pas été précisé dans la publication des résultats de l’étude, mais l’analyse globale des trois études du programme CHARM n’a pas montré d’efficacité significativement différente chez les patients recevant ou non des bêtabloquants, et recevant ou non de la spironolactone. La tolérance globale de ces associations n’a pas été précisée.   Pour la pratique : les ARA II sans les IEC Les données disponibles indiquent que les ARA II, tout du moins le candésartan à une posologie cible de 32 mg/j est une alternative à un traitement par un IEC, qui serait mal toléré, chez des patients ayant une insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40 % et étant en stade II à III de la NYHA. La prévalence de ce type de patients est précisée dans un avis de la commission de transparence du 2 novembre 2005 (http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/ct032343.pdf). La prévalence de l’insuffisance cardiaque est d’environ 500 000 à 600 000 en France et parmi ces patients, environ 50 % seraient en classe II à III de la NYHA avec une FEVG < 40 %, soit 250 000 à 300 000 personnes. Dans cette population, la proportion de patients intolérants aux IEC serait de 5 à 10 %, soit 12 500 à 30 000 patients. Ainsi, en moyenne, un cardiologue aurait dans sa clientèle 2 à 6 patients ayant une insuffisance cardiaque de stade II à III avec une fraction d’éjection < 40 % et une intolérance aux IEC.   Effets respectifs des ARA II et des IEC Les effets respectifs des ARA II et des IEC dans l’insuffisance cardiaque ont été évalués dans plusieurs essais de faible ampleur et dans deux études plus importantes, les essais ELITE 1 et 2. Au terme des études ELITE 1 et 2 (conduites chez des patients âgés en moyenne de 71 ans), il est apparu que les ARA II (du moins le losartan à 50 mg/j) ne sont pas supérieurs aux IEC pour améliorer le pronostic de patients ayant une insuffisance cardiaque à fonction systolique altérée. Dans la métaanalyse de référence de 2004, ayant repris les études ayant comparé des ARA II à des IEC, il a été montré que les ARA II ne réduisent pas plus la mortalité totale que les IEC (RR : 1,06 ; IC 95 % : 0,90-1,26) et ne réduisent pas plus le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque que les IEC (RR : 0,95 ; IC 95 % : 0,80-1,13).   En pratique   Dans l’insuffisance cardiaque symptomatique à fonction systolique altérée, lorsqu’un traitement par IEC a été mal toléré au point de ne pouvoir le continuer et le reprendre, le candésartan constitue l’alternative afin de bloquer le système rénine-angiotensine. La posologie initiale recommandée est de 4 mg/ jour en une prise. Elle est ensuite augmentée progressivement jusqu'à la posologie cible de 32 mg/jour ou la plus forte posologie tolérée, en doublant la posologie à intervalles d'au moins 2 semaines. Ce traitement apporte un bénéfice global chez ces patients et est un traitement de seconde intention.   Les ARA II associés aux IEC Les effets de l’association d’un IEC et d’un ARA II dans l’insuffisance cardiaque ont été évalués spécifiquement dans les études Val-HeFT (évaluant le valsartan à une posologie cible de 320 mg/j) et CHARM-Added (évaluant le candésartan à une posologie cible de 32 mg/j). Bénéfice clinique de l’association IEC-ARA II   En pratique   • L’évaluation des ARA II dans l’insuffisance cardiaque a montré que cette classe thérapeutique n’est pas supérieure aux IEC en termes de bénéfice clinique global. • De ce fait, il est admis que les IEC doivent rester le traitement prioritaire dans l’insuffisance cardiaque à fonction systolique altérée, les ARA II n’étant qu’une alternative en cas d’intolérance. L’étude Val-HeFT a inclus 5 010 pa-tients en classe NYHA II à IV, dont 93 % recevaient des IEC. Elle n’a pas mis en évidence de diminution significative de la mortalité totale. En revanche, le nombre d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été significativement diminué de 27 %, permettant d'obtenir une diminution significative (mais moins importante, de l'ordre de 17 %) du critère combiné morbi-mortalité. L’étude CHARM-Added a inclus 2 548 patients en classe NYHA II à IV, recevant tous des IEC. Elle a mis en évidence une diminution significative des éléments du critère primaire (la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque), de la mortalité cardiovasculaire et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque mais pas de la mortalité totale. Dans une métaanalyse de 2004 ayant repris entre autres, les résultats de ces deux études, il n’a pas été mis en évidence de réduction de la mortalité totale lorsqu’un ARA II est associé à un IEC. Ce travail a totalisé 4 265 patients sous l’association IEC et ARA II (chez lesquels sont survenus 903 décès) et 3 995 patients sous IEC seuls (chez lesquels sont survenus 901 décès). Ce même travail a mis en évidence une réduction significative du risque d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque (RR : 0,77 ; IC 95 % : 0,69-0,87).   Tolérance de l’association IEC-ARA II Dans l’étude CHARM-Added, 24,3 % des patients du groupe candésartan (310/1 276) ont interrompu le traitement en raison d’événements indésirables, contre 17,6 % dans le groupe placebo (224/1 272). Les principales causes d’arrêt de traitement dans le groupe candésartan, et leur fréquence par rapport au groupe placebo, ont été : • une altération de la fonction rénale : 8,2 vs 4,2 % ; • une hypotension artérielle : 5,4 vs 3,5 % ; • une hyperkaliémie : 3,8 vs 0,9 % Ces événements ont été plus fréquents chez les patients de plus de 70 ans, les diabétiques, et chez ceux ayant reçu d’autres traitements agissant sur le SRAA.   En pratique   Associer un ARA II à un IEC procure un bénéfice en termes de prévention de certains événements, mais chez des patients restant symptomatiques sous IEC. Cette association ne diminue pas la mortalité totale chez les patients ayant une insuffisance cardiaque à fonction systolique altérée. Le seul ARA II ayant une indication pour une association à un IEC est le candésartan. Sa posologie initiale recommandée est de 4 mg/jour en une prise. La posologie est ensuite augmentée progressivement jusqu'à la posologie cible de 32 mg/jour ou la plus forte posologie tolérée, en doublant la posologie à intervalles d'au moins 2 semaines.   Les insuffisants cardiaques en France et l’association IEC-ARA II La population cible d’une association d’un IEC et d’un ARA II pour la prise en charge d’une insuffisance cardiaque a été rapportée en termes relatifs et absolus, dans l’avis de la commission de transparence du 2 novembre 2005 concernant le candésartan. Entre 60 et 80 % des patients en classe II à III NYHA seraient traités par IEC, soit entre 150 000 et 240 000 patients. Aucune donnée n’est disponible sur la proportion de patients restant symptomatiques sous IEC. En faisant l’hypothèse qu’ils représentent la moitié des patients (avis d’expert), on peut estimer cette population entre 75 000 et 120 000 patients. La population cible totale de l’association du candésartan à un IEC, dans cette indication serait ainsi comprise entre 90 000 et 150 000 patients, soit une moyenne de 18 à 30 patients par cardiologue. Et encore, ce rapport ne précise pas la place respective des antialdostérones et des ARA II mais indique que la triple association candésartan-IEC-diurétique hyperkaliémiant est fortement déconseillée et que les patients déjà sous IEC et spironolactone (environ 20 % dans l’étude CHARM-Added) ne devraient pas être traités par candésartan.   Les antialdostérones Seule l’évaluation de l’association d’un antialdostérone, la spironolactone et d’un IEC est disponible. L’association d’un antialdostérone et d’un IEC dans l’insuffisance cardiaque a été évaluée dans l'étude RALES, dont les résultats ont été publiés en 1999. Les 1 663 patients inclus dans cette étude avaient une insuffisance cardiaque sévère (NYHA III ou IV) et une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 35 % (moyenne à 25 %). Parmi ces patients, 94 % recevaient un IEC, 100 % un diurétique de l’anse, 11 % un bêtabloquant et 74 % de la digoxine.   Bénéfice de l’association IEC-spironolactone Au terme d’un suivi moyen de 24 mois, il a été mis en évidence une réduction significative de 30 % de la mortalité totale et de 30 % de la mortalité cardiovasculaire mais aussi de la mortalité subite, de la mortalité par insuffisance cardiaque et du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Le stade NYHA a été amélioré chez les patients sous spironolactone.   Tolérance de l’association IEC-spironolactone Il y a eu un arrêt du traitement pour effets indésirables chez 8 % des patients traités par spironolactone et chez 5 % des patients sous placebo. L’effet secondaire significativement plus fréquent sous spironolactone a été la survenue d’une gynécomastie ou de douleurs mammaires, apparues chez 10 % des hommes (contre 1 % sous placebo). La kaliémie a augmenté en moyenne de 0,30 mmol/l dans le groupe spironolactone. Une hyperkaliémie sévère est survenue chez 10 patients du groupe placebo (1 %) et chez 14 pa-tients du groupe sous spironolactone. Le risque d’insuffisance rénale et/ou d’hyperkaliémie est donc apparu modéré et acceptable dans cette étude, mais, depuis la publication en 1999 de l'étude RALES, le nombre de cas d'hyperkaliémie grave ayant conduit à une hospitalisation ou à un décès a semblé augmenter de manière importante, sans qu'une baisse du nombre d'hospitalisations pour poussée d'insuffisance cardiaque n'ait été notée. C'est ce qu’a ainsi montré une étude publiée par une équipe de l'Université de Toronto dans le New England Journal of Medicine en août 2004. L’objectif de cette étude observationnelle était de comparer le nombre de prescriptions de spironolactone et celui d'hyperkaliémies malignes avant et après la publication de l'étude RALES, en utilisant les bases de données des pharmacies ainsi que celles des admissions hospitalières, et ce, pour 1,3 million de sujets > 66 ans, résidant en Ontario, pendant la période comprise entre 1994 et 2001. Les résultats de cette étude ont montré que : • chez les patients qui étaient déjà traités par des IEC et hospitalisés pour décompensation d'insuffisance cardiaque, le taux de prescription de spironolactone était de 34 pour 1 000 en 1994 et de 149 pour 1 000 en 2001 ; • parallèlement, le nombre d'hospitalisations liées à une hyperkaliémie était passé respectivement de 2,4 pour 1 000 à 11 pour 1000 entre 1994 et 2001 (p < 0,001), alors que le taux de mortalité associée à une hyperkaliémie chez ces patients augmentait de 0,3 pour 1000 à 2 pour 1 000 (p < 0,001) ; • par ailleurs, aucune diminution du taux de mortalité globale ou du taux de réadmission pour décompensation d'insuffisance cardiaque n'était notée pendant cette période. Cette étude a donc montré que la pratique du traitement de l’insuffisance cardiaque en dehors des essais cliniques, pourrait exposer à plus de complications que celles observées chez les patients inclus dans les essais cliniques. Elle ne remet pas en cause les résultats et notamment pas le bénéfice de la spironolactone dans son association aux IEC tel qu’il a été constaté dans l’étude RALES. En effet : • s’il existe des problèmes d’hyperkaliémie, d’une part, rien n’indique que le taux relatif soit plus important dans la pratique que dans l’étude ; • d’autre part, ces complications ne contrebalancent pas le gain important, mais non visible en termes de vies sauvées par l’application des résultats de l’étude dans la pratique quotidienne. Ce gain n’est en effet et notamment pas visible dans un service d’urgence. Cette étude incite : • à une sélection adaptée des patients devant recevoir une association d’IEC et de spironolactone, en rappelant que, dans l’étude RALES, les patients ayant une insuffisance rénale significative et ceux ayant une hyperkaliémie avaient été exclus ; • à un meilleur suivi de la fonction rénale et du ionogramme sanguin en rappelant aussi que, dans l’étude RALES, la kaliémie a été régulièrement surveillée et que des directives précises étaient données pour une adaptation des posologies de spironolactone en fonction d’une augmentation de la kaliémie ou de la dégradation de la fonction rénale ; • à une limitation des prescriptions concomitantes de médicaments susceptibles d'induire une hyperkaliémie. L’origine du résultat de cette étude observationnelle a probablement été la transposition rapide des résultats de l’étude RALES dans la pratique, avec des prescripteurs ne respectant pas strictement les critères d’inclusion et de surveillance fixés par l’étude. En effet, par exemple, une autre étude d’observation a montré que des sujets recevant de la spironolactone en plus de leur traitement habituel avaient une insuffisance cardiaque moins sévère que ceux de l’étude RALES, qu’un tiers avait une insuffisance rénale sévère et qu’un tiers recevait même des suppléments de potassium. Ces données rappellent aussi que les études d’observation sont d’un intérêt certain pour suivre les conséquences de l’application des résultats des essais cliniques. Elles peuvent ainsi mettre en évidence une application incorrecte du protocole de ces études et démasquer des effets indésirables, soit rares ou inattendus, soit plus fréquents qu’envisagés avec une stratégie thérapeutique évaluée dans des populations d’étude relativement restreintes et des études se déroulant sur une période de temps limitée. Utilisation et surveillance de la spironolactone associée aux IEC dans l’insuffisance cardiaque Au terme de l’étude RALES, la spironolactone a obtenu une indication thérapeutique dans l’insuffisance cardiaque stade III et IV, en association avec un traitement conventionnel. Le nombre de personnes ayant une insuffisance cardiaque serait proche de 500 000, dont environ 30 % seraient en stades III ou IV selon la classification NYHA. La population cible de ce traitement dans cette indication serait donc de l’ordre de 150 000 personnes (soit 30 pa-tients en moyenne par cardiologue) et les études observationnelles indiquent que l’âge moyen de ces patients est d’environ 73 ans. La spironolactone est indiquée dans le traitement de l’insuffisance cardiaque stade III ou IV selon la classification de la NYHA, chez des patients ayant une fraction d’éjection systolique ≤ 35 % et en association à un traitement comprenant un diurétique de l’anse, un IEC et un digitalique dans la majorité des cas. La spironolactone est initialement administrée à la posologie de 25 mg en une prise par jour, après avoir vérifié que la kaliémie est < 5 mmol/l et la créatininémie < 220 µmol/l. La kaliémie et la créatininémie sont mesurées une semaine après la mise en route du traitement, à 4 semaines, puis toutes les 4 semaines jusqu’à 3 mois, puis tous les 3 mois pendant la première année, puis tous les 6 mois. En cas de rétention hydrosodée persistant 8 semaines après le début du traitement et à condition que la kaliémie reste inférieure à 5 mmol/l, la posologie peut être augmentée à 50 mg/j en une prise en contrôlant la kaliémie et la créatininémie une semaine après. Enfin, pour reprendre les termes de l’AFSSAPS : la pharmacovigilance a enregistré un nombre croissant de notifications de cas d'hyperkaliémie sévère, parfois mortelle. Ils résultent, le plus souvent, de la prescription ou coprescription de médicaments bloquant le SRAA (spironolactone, IEC, ARA II) en dehors des indications de l'AMM, et d'un non-respect de la surveillance de la kaliémie et de la fonction rénale, comme préconisée dans l'AMM. L'analyse de ces observations a permis d'identifier trois facteurs de risque principaux, dont certains peuvent être associés : • un âge > 70 ans, • une altération de la fonction rénale, • la présence d'un diabète. Les associations de la spironolactone à un IEC ou à un ARA II restent déconseillées, voire fortement déconseillées pour la triple association (spironolactone, IEC et ARA II) en dehors de leur utilisation dans l'insuffisance cardiaque. De telles associations médicamenteuses imposent une surveillance stricte de la kaliémie et de la fonction rénale : • avant instauration d'une quelconque de ces associations médicamenteuses et une semaine après, • à chaque modification de posologie, • en cas d'association à d'autres médicaments hyperkaliémiants (AINS, héparines…), • régulièrement, tous les mois pendant les trois premiers mois, puis tous les trois mois pendant la première année puis au moins tous les six mois ; • lors de la survenue d'un événement intercurrent pouvant modifier la kaliémie (fièvre, altération de l'état général…). À noter que la mise sur le marché d’un nouvel antialdostérone, l’éplérénone, n’a pas résolu le problème du risque d’hyperkaliémie, puisqu’elle entraîne 5,5 % d’hyperkaliémies graves. Ce médicament – dont les indications sont limitées à l’insuffisance cardiaque postinfarctus – n’a d’ailleurs pas été comparé à la spironolactone. La triple association candésartan-IEC-diurétique hyperkaliémiant est fortement déconseillée. Les patients déjà sous IEC et spironolactone (environ 20 % dans l’étude CHARM-Added) ne devraient pas être traités par candésartan.   IEC et ARA II, ou IEC et spironolactone ? Les programmes de développement des molécules n’étant pas conduits de façon ordonnée et complémentaire, il existe au moins deux études indiquant que deux classes thérapeutiques agissant à l’encontre du SRAA peuvent améliorer le pronostic de patients ayant une insuffisance cardiaque et recevant déjà un IEC mais il n’existe pas d’étude permettant de juger du bénéfice respectif de ces deux classes thérapeutiques. Ces études ont chacune conduit à une indication spécifique des molécules évaluées (la spironolactone dans l’étude RALES et le candésartan dans l’étude CHARM-Added) chez des insuffisants cardiaques recevant des IEC. Plus encore, pour la Haute Autorité de Santé, en France, la triple association IEC-spironolactone-candésartan est fortement déconseillée en raison du risque important d’hyperkaliémie. Ces éléments obligent donc à un choix d’association qui ne peut être que double et non triple. La question est ainsi souvent posée par les médecins : dans l’insuffisance cardiaque, quelle association favoriser, celle d’un IEC avec un ARA II ou avec la spironolactone ? Ce choix, pourrait, et doit être simple en prenant en compte les caractéristiques des patients inclus dans les études (tableau 2), les résultats de ces études et les indications des molécules. Il convient toutefois de ne pas généraliser en concluant que, parce que la mortalité totale a diminué rapidement dans l’étude RALES et non dans l’étude CHARM-Added, l’association IEC-spironolactone doit avoir la priorité sur l’association IEC-candésartan. Si cela est potentiellement vrai, cela ne l’est pas dans plusieurs situations cliniques, d’ailleurs contenues dans les AMM respectives des deux molécules en débat, la spironolactone et le candésartan. En pratique   L’adjonction de spironolactone à 25 mg par jour, à un traitement de l’insuffisance cardiaque qui comprend déjà un IEC, un diurétique de l’anse et éventuellement un bêtabloquant et/ou un digitalique, est recommandée chez les patients en stade III ou IV de la NYHA et ayant une fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %. Ce traitement complémentaire prolonge la survie et réduit le taux de réhospitalisations. L’association de spironolactone à un IEC entraîne un risque accru d’hyperkaliémie, risque proportionnel à la posologie de spironolactone et au degré d’altération de la fonction rénale. Une surveillance régulière de la fonction rénale et de la kaliémie est nécessaire lors de l’utilisation d’une telle association. Quand le choix est simple En prenant en compte les AMM et les résultats des études RALES et CHARM-Added, ce qui peut paraître simple est que : • chez les patients en insuffisance cardiaque de stade III à IV de la NYHA avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %, la spironolactone doit être indiquée en premier dans la stratégie de blocage complémentaire du système rénine-angiotensine après les IEC : dans cette situation clinique, une diminution de mortalité totale est démontrée dans l’étude RALES et non dans l’étude CHARM-Added ; • chez les patients en stade II de la NYHA et avec une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40 %, le candésartan doit être indiqué en premier dans la stratégie de blocage complémentaire du système rénine-angiotensine après les IEC, car cela correspond à son indication et l’effet de la spironolactone dans cette situation n’est pas connu. Cela étant dit, il reste quelques problèmes et nous allons passer en revue quelques-uns des principaux.   Quand les indications se chevauchent Si les choix peuvent paraître simples aux deux extrêmes des situations cliniques, le premier problème de pratique est celui de la zone de chevauchement des stades cliniques et des fractions d’éjection, comme : • le cas d’un patient en stade IV, situation où la spironolactone peut être préférée, voire indiquée, mais avec une FEVG > 35 % et < 40 %, situation où la spironolactone n’est pas indiquée ni le candésartan d’ailleurs, sauf si le patient était en stade III ; • le cas d’un patient en stade II, situation où le candésartan est indiqué mais pas la spironolactone, mais avec une FEVG nettement < 35 %, qui incite plus à une prescription de spironolactone. Dans ces cas, le choix de l’association semble ainsi plus difficile mais, compte tenu des bénéfices respectifs des deux traitements possibles et en sachant que la spironolactone apporte un bénéfice en termes de prolongation de la survie chez des patients dont le pronostic est le plus mauvais (en se référant aux taux annuels de mortalité totale dans les études RALES et CHARM-Added), il paraît envisageable que plus la fraction d’éjection sera basse, plus le patient aura des critères de gravité (hospitalisations répétées, stade IV, peptides natriurétiques restant élevés…), plus la spironolactone doit être indiquée. Le candésartan serait retenu chez les patients ayant les critères de moindre gravité (stade II, relativement stable, peptides natriurétiques dans les valeurs normales...). Un élément à prendre en considération dans ce choix est que certains critères indiquant un pronostic plus mauvais sont aussi ceux indiquant un risque plus élevé d’hyperkaliémie sous l’association de deux bloqueurs du SRAA (tels l’âge élevé, l’existence d’un diabète, d’une insuffisance rénale modérée…).   Quand l’état d’un patient se détériore sous IEC et ARA II Un autre problème est celui du patient qui est sous l’association d’un IEC et d’un ARA II et qui évolue cliniquement vers un stade supérieur à II et/ou vers un abaissement de sa fraction d’éjection. Faut-il substituer l’ARA II ou associer la spironolactone dans une triple association ? La réponse qui paraît simple et par ailleurs encadrée par les AMM et les avis de précaution de la HAS : si un patient se détériore sous l’association d’un IEC et d’un ARA II, il semble logique de remplacer l’ARA II par la spironolactone et de ne pas avoir recours à la triple association IEC-ARA II-spironolactone.   Quand la tolérance serait à prendre en compte Un troisième problème est celui de la tolérance et de la surveillance respective de ces associations. Après les études observationnelles rapportant une augmentation des hyperkaliémies chez les patients traités par l’association d’IEC et de spironolactone, ce problème peut paraître donner un avantage à l’association d’un IEC et d’un ARA II. Mais une apparente différence de tolérance et/ou des modalités de surveillance de l’association IEC-ARA II comparativement à l’association IEC-spironolactone est encore un artefact. En effet : • les taux respectifs d’hyperkaliémies et d’insuffisance rénale lors des associations d’IEC et de spironolactone et d’IEC et d’ARA II, dans une même population, ne sont pas connus car non évalués. Dans CHARM-Added comme dans RALES, les incidences d’hyperkaliémies ont été de 1 % dans le groupe placebo et dans les groupes recevant le traitement évalué, respectivement de 3 et 2 % ; • rien n’indique à présent qu’il n’y aurait pas d’augmentation importante d’incidence des hyperkaliémies avec l’association d’IEC et d’ARA II, association qui a possiblement été moins utilisée que la précédente (du fait de son bénéfice moindre) et mieux surveillée compte tenu des effets connus de l’association IEC-spironolactone. Quelle que soit l’association envisagée, il existe un risque d’hyperkaliémie et des facteurs favorisants superposables : les modalités de surveillance proposées pour l’association d’un IEC et de spironolactone sont donc probablement à appliquer lors de l’association d’un IEC à un ARA II et ce critère ne constitue pas un argument discriminant pour une association plutôt qu’une autre. Quand les IEC ne sont pas tolérés Le problème du traitement complémentaire, en termes de blocage du SRAA, des patients sous ARA II du fait d’une intolérance aux IEC n’est pas résolu. Il y a en effet des patients sous ARA II du fait d’une intolérance aux IEC et notamment dont la cause de l’intolérance aux IEC est rénale (ce fut le cas de 10 % des patients inclus dans l’étude CHARM-Alternative). Lorsque ces patients sont en stade III à IV et que leur FEVG est < 35 %, faut-il associer de la spironolactone ? La réponse à cette question n’est pas connue et reste au choix des médecins. Si le choix est favorable, les modalités posologiques et de surveillance doivent probablement être superposées à celle d’une association d’un IEC et de spironolactone.   Quand les IEC ne sont pas à posologie optimale Enfin, face à un patient symptomatique mais à posologie non optimale d’IEC : faut-il augmenter la posologie d’IEC ou recourir à l’association avec un ARA II ou la spironolactone ? Faut-il pour favoriser la tolérance d’une association de deux molécules agissant contre le SRAA diminuer la posologie de l’un (notamment l’IEC) ou des deux composants de cette association ? Le bénéfice d’une attitude consistant à diminuer la posologie des IEC préalablement à son association ou en cours d’une association à un ARA II ou un antialdostérone est purement spéculatif. Les essais évaluant ces associations ont été conduits chez des patients devant préalablement recevoir une posologie optimale d’un IEC et, si cela n’a pas toujours été le cas, peut-être était-ce parce qu’une telle posologie optimale était mal tolérée, et l’ARA II ou la spironolactone étaient ensuite additionnés au traitement et augmentés pour les ARA II jusqu’à la posologie cible ou la posologie maximale tolérée. L’effet d’une association de deux molécules agissant contre le SRAA chez un patient chez lequel serait maintenu volontairement une posologie faible d’un IEC et/ou d’un des autres composants de l’association, alors que ces posologies pourraient être augmentées aux valeurs cibles avec une bonne tolérance, n’est pas connu. Cette stratégie n’est pas recommandée et ne repose sur aucune donnée clinique pertinente. La logique est donc : • dans un premier temps, d’augmenter la posologie de l’IEC au plus près possible des posologies cibles validées dans les essais cliniques, ce qui peut être la posologie maximale tolérée ; • puis, si le patient répond aux critères d’indication d’une association à un ARA II ou à la spironolactone, d’introduire cette deuxième thérapeutique tout en sachant que la posologie maximale tolérée d’un IEC est peut-être réduite du fait d’un problème rénal ou d’une hypotension, ce qui limitera d’autant les possibilités de recours à une association de molécules agissant sur le SRAA.   En synthèse   Au-delà des IEC, deux classes thérapeutiques agissant contre le SRAA ont été évaluées chez des patients ayant une insuffisance cardiaque et une altération de la fonction systolique du ventricule gauche. Cette évaluation, qui n’a été conduite que chez des patients symptomatiques (stade II à IV de la NYHA) et étant au moins à plus d’un mois d’un éventuel infarctus du myocarde, a montré que lorsque la fraction d’éjection ventriculaire gauche est altérée : - les ARA II (le candésartan à une posologie cible de 32 mg par jour) sont une alternative bénéfique chez les patients ne tolérant pas les IEC ; - les ARA II n’apportent pas de bénéfice clinique supérieur à celui procuré par les IEC, pour une tolérance globale comparable : les ARA II (le candésartan à une posologie cible de 32 mg par jour) sont donc un traitement de seconde intention chez les patients ne tolérant pas les IEC ; - les ARA II (le candésartan à une posologie cible de 32 mg par jour) apportent un bénéfice clinique modeste (pas de diminution de la mortalité totale) mais réel (diminution de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque) chez les patients en stade II à III de la NYHA restant symptomatiques sous IEC et peuvent leur être associés ; - la spironolactone (à une posologie cible de 25 à 50 mg par jour), lorsqu’elle est associée à un IEC, chez des patients en stade III à IV de la NYHA permet de diminuer la mortalité totale ; - il paraît normal que plus un patient a des signes de gravité et de mauvais pronostic, plus l’association d’un IEC et de spironolactone doit être préférée à celle d’un IEC et d’un ARA II ; - la triple association IEC-ARA II-spironolactone est vivement déconseillée en raison du risque important d’hyperkaliémie qu’elle entraîne ; - quelle que soit la thérapeutique utilisée agissant contre le SRAA, il existe un risque d’insuffisance rénale et d’hyperkaliémie justifiant de respecter les précautions d’emploi et une surveillance clinique et biologique régulière ; - l’hyperkaliémie reconnaît des facteurs favorisants : âge > 70 ans, diabète, associations des molécules agissant contre le SRAA, insuffisance rénale préalable, utilisation concomittante de certaines molécules (AINS, héparines…).