De l’histoire à l’avenir d’une innovation : l’exemple de l’ivabradine

Ivabradine et bêtabloquants : des actions complémentaires Ainsi, l’effet bradycardisant de l’ivabradine 7,5 mg 2/j est-il comparable à celui de l’aténolol 100 mg/j, d’autant plus important que la FC de départ est élevée, avec une efficacité clinique identique sur les paramètres de l’épreuve d’effort chez le coronarien stable. Toutefois, l’ivabradine n’exerce aucun effet dépresseur sur la contractilité myocardique. Cela se traduit, entre autres, par un allongement plus important du temps de diastole, temps durant lequel s’effectue la perfusion coronaire Là où les bêtabloquants sont vasoconstricteurs, l’ivabradine respecte la vasodilatation coronaire à l’effort. Elle ne réduit pas la pression artérielle, et n’a aucun effet sur le profil glucidique. En revanche, les bêtabloquants exercent une activité anti-arythmique, y compris pour de faibles doses, effet que ne possède pas l’ivabradine. Ces distinctions engendrent une bonne complémentarité de l’ivabradine avec les bêtabloquants comme l’a montré l’étude ASSOCIATE, réalisée chez 900 coronariens stables traités par aténolol : l’adjonction d’ivabradine a permis une réduction complémentaire modérée de la FC au repos, mais plus importante à l’effort, et avec une amélioration significative de tous les paramètres de l’épreuve d’effort et une tolérance identique au placebo. Ainsi, Procoralan est maintenant indiqué chez le patient coronarien stable présentant une intolérance ou une contre-indication aux bêtabloquants, mais également en association aux bêtabloquants chez les patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquants, et dont la FC de repos reste supérieure à 60 bpm.   Un impact pronostique favorable chez les patients dont la FC initiale est ≥ 70 Les bêtabloquants ont démontré leur intérêt pronostique en post-IDM, dans le cadre d’études anciennes réalisées avant l’avènement des traitements de reperfusion et de prévention secondaire modernes, et surtout dans l’insuffisance cardiaque avec, là, des études robustes et récentes. Cet effet semble en grande partie lié à leur effet bradycardisant. BEAUTIFUL a évalué l’impact pronostique d’une réduction exclusive de la FC par l’ivabradine chez près de 11 000 coronariens stables ayant une FEVG inférieure à 40 % et recevant un traitement optimal (87 % d’entre eux étaient sous bêtabloquant). Aucun effet significatif n’a été mis en évidence sur le critère primaire, qui combinait des événements liés à l’insuffisance cardiaque et des événements coronaires. Cette absence de résultat est potentiellement imputable à la FC initiale relativement peu élevée sur l’ensemble de la population, et/ou à une durée de suivi limitée (19 mois en moyenne). En revanche, sous Procoralan, dans le cadre d’une analyse en sous-groupe prévue au protocole, le risque d’IDM a été significativement réduit de 36 % chez les coronariens ayant une FC de repos ≥ 70 bpm. Et, chez les patients présentant des symptômes ischémiques (analyse post hoc), il a été observée une réduction significative de 24 % du critère primaire, de 42 % du risque d’IDM, atteignant 73 % chez les seuls patients dont la FC était ≥ 70 bpm au repos.   De nouveaux résultats de morbi-mortalité prochainement disponibles Ces résultats conduisent à une présomption d’effet favorable de l’ivabradine sur le pronostic et le risque d’IDM chez les patients ayant une FC ≥70 et restant ischémiques, deux questions restant en suspens aujourd’hui : une FC de repos élevée a-t-elle la même signification (facteur ou marqueur de risque ? À partir de quel seuil ?) dans la maladie coronaire et dans l’insuffisance cardiaque ? Et, en réduisant exclusivement la FC, Procoralan permet-il d’améliorer le pronostic de ces deux pathologies ? Deux nouvelles études de morbi-mortalité ciblées sur les patients ayant une FC de repos ≥ 70 sont actuellement en cours afin de répondre à ces interrogations : - SIGNIFY dans maladie coronaire stable sans dysfonction VG ; - SHIFT chez les insuffisants cardiaques (IC d’origine ischémique ou non), dont les résultats viennent d’être présentés lors de l’ESC 2010 à Stockholm. D’après les communications de N. Danchin (Paris), F. Carré (Rennes), PG. Steg (Paris), JN. Trochu (Nantes)