Traitement médicamenteux de l’artériopathie athéromateuse des membres inférieurs

Réduction du risque cardiovasculaire Les recommandations actuelles s’accordent sur la priorité à donner au contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire chez les patients atteints d’une AAMI(1-4). Ce contrôle doit être obtenu, en première intention par une amélioration du style de vie. Les objectifs à atteindre sont un sevrage tabagique, une pression artérielle < 140/90 mmHg (si possible autours de 130/80 mmHg), un LDL-cholestérol < 0,55 g/l, ou une réduction ≥ 50 % par rapport à la valeur de départ pour tous les patients(3). Statine et ézétimibe Un traitement par statine est indiqué chez tous les patients symptomatiques, indépendamment du niveau initial de cholestérol. Ce traitement pourra être combiné avec l’ézétimibe ou à un inhibiteur de PCSK9, afin d’atteindre les objectifs. Statine et évolocumab Dans l’étude FOURIER, 3 642 patients avec une AAMI et des niveaux de LDL-C > 0,7 g/l malgré un traitement par statine, ont été randomisés pour recevoir soit l’évolocumab (140 mg tous les 15 jours ou 420 mg/mois), soit un placebo, avec un suivi médian de 26 mois. Comparé au placebo l’évolocumab a réduit les niveaux de LDL-C de 59 % (IC 95 % : 57-61) avec un LDL-C moyen de 0,3 g/l. L’évolocumab a aussi réduit l’incidence d’événement cardiovasculaire majeur (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde et AVC, angor instable, revascularisation coronaire ; HR : 0,79 ; IC 95 % : 0,66-0,94 ; p = 0,0098)(5). IEC et ARA II Si les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) sont les traitements de première intention en cas d’hypertension artérielle (HTA), l’utilisation systématique d’un IEC, même en l’absence d’une hypertension artérielle n’est pas retenue à l’unanimité dans les recommandations internationales, mais suggérée par les recommandation françaises et américaines(2,6). Dans une étude du registre COPART, les ARA II en particulier étaient associés à une réduction de la mortalité(7). Antiagrégants plaquettaires Tous les consensus recommandent l’utilisation d’un antiplaquettaire en cas de AAMI symptomatique, aspirine ou clopidogrel, pour la réduction des événements cardiovasculaires majeurs. Les sociétés savantes European Society for Cardiology/ European Society of Vascular Surgery (ESC/ESVS) et la European Society of Vascular Medicine (ESVM), mais pas l’American Heart Association (AHA) ni la Société Française de Médecine Vasculaire (SFMV), suggèrent de privilégier l’utilisation du clopidogrel, sur la base de l’étude CAPRIE. Cette étude a comparé le clopidogrel 75 mg/j à l’aspirine 375 mg/j chez les patients présentant une pathologie athéromateuse symptomatique, avec comme critère principal de jugement la morbi-mortalité cardiovasculaire (décès de cause cardiovasculaire + infarctus du myocarde + accident vasculaire cérébral ischémique)(8). Dans le sous-groupe des patients avec une AAMI (n = 11 592), le taux moyen d’événements par an dans le groupe clopidogrel était de 3,71 % contre 4,86 % dans le groupe aspirine, soit une réduction du risque relatif (RR) de 23,8 % (IC 95 % : 8,9-36,2), mais un faible bénéfice sur le risque absolu. L’utilisation du ticagrélor à la dose de 90 mg x 2/j, n’a pas montré de réduction significative de la mortalité cardiovasculaire par rapport au clopidogrel 75 mg/j dans l’étude randomisée controlée EUCLID(9). Au cours d’un suivi médian de 30 mois, le taux d’événements était de 10,8 % dans le groupe ticagrélor et 10,6 % dans le groupe clopidogrel, sans différence statistiquement significative (HR : 1,02 ; IC 95 % : 0,92-1,13). La fréquence des hémorragies majeures était de 1,6 % dans chacun des groupes (HR : 1,10 ; IC 95 % : 0,84-1,43). L’administration systématique d’un double antiplaquettaire, n’a pas montré d’intérêt dans l’AOMI. L’étude CHARISMA, menée chez des patients présentant une maladie athéromateuse symptomatique ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires, a comparé l’association clopidogrel 75 mg/j + aspirine 75 à 162 mg/j à l’aspirine seule, avec comme critère principal de jugement la morbi-mortalité cardiovasculaire, sur une durée médiane de 28 mois, sans démontrer de réduction statistiquement significative des événements (RR : 0,93 ; IC 95 % : 0,83-1,05). Dans le sous-groupe de 3 096 patients inclus pour une AAMI (symptomatique pour 91,7 %), il n’y avait pas non plus de différence statistiquement significative sur le critère principal (HR : 0,85 ; IC 95 % : 0,66-1,08)(10). Cette stratégie globale de prise en charge du risque cardiovasculaire (utilisation d’un antiplaquettaire, d’une statine et d’un IEC, un contrôle tensionnel, de la dyslipidémie et du diabète, l’arrêt du tabac) est associée à une réduction de presque 40 % de la morbi-mortalité cardiovasculaire, (décès + infarctus du myocarde + accident vasculaire cérébral ischémique) comparée à un groupe contrôle (HR ajusté de 0,63 ; IC 95 % : 0,52-0,77), et à une réduction très significative des amputations majeures (HR ajusté 0,47 ; IC 95 % : 0,29- 0,77), des amputations mineures (HR ajusté 0,26 ; IC 95 % : 0,13-0,54) et des pontages chirurgicaux (HR ajusté 0,47 ; IC 95 % : 0,30-0,73)(11). Pourtant, dans une étude de cohorte danoise, 18 mois après un diagnostic d’artériopathie athéromateuse des membres inférieurs, seuls 52,4 % des patients bénéficiaient d’un antiplaquettaire, 39,9 % d’une statine et 20 % d’un IEC(12). Une étude française portant sur 5 889 patients avec une artériopathie athéromateuse symptomatique, extraits de la base EGB (Echantillon généraliste des bénéficiaires, qui constitue un échantillon représentatif de la base de l’Assurance maladie) a montré que seulement 76,2 % des patients reçoivent un antithrombotique (anticoagulant ou antiplaquettaire), 52,3 % une statine, 26,7 % un inhibiteur de l’enzyme de conversion et 24,2 % un inhibiteur du récepteur de l’angiotensine. Au total, seulement 48,9 % des patients reçoivent une combinaison antithrombotique et statine et seulement 31,6 % reçoivent une trithérapie comportant un antithrombotique, une statine et un inhibiteur du système rénine-angiotensine(13). Anticoagulants oraux directs Des résultats intéressants ont été récemment montrés avec l’utilisation combinée d’anticoagulants oraux directs (AOD) et d’aspirine. L’étude contrôlée en double insu COMPASS, a inclus 27 395 patients qui avaient une artériopathie athéromateuse, ou une cardiopathie ischémique, stables, et qui ont été randomisés pour recevoir soit l’aspirine seule (100 mg/j), soit du rivaroxaban (2,5 mg x 2/j) + aspirine (100 mg/j), soit du rivaroxaban seul (5 mg x 2/j). Le critère de jugement principal était un composite de décès de cause cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral et infarctus du myocarde. Cette étude a été arrêtée précocement après un suivi moyen de 23 mois, en raison d’une supériorité du groupe rivaroxaban + aspirine, dans l’analyse intermédiaire programmée(14). Le critère principal a été observé chez 5,4 % des patients sous aspirine seule, 4,1 % des patients sous aspirine + rivaroxaban et 4,9 % des patients sous rivaroxaban seul. Un bénéfice était retrouvé pour le groupe aspirine + rivaroxaban par rapport au groupe aspirine seule avec un HR de 0,76 (IC 95 % : 0,66-0,86). Les hémorragies majeures (définies selon les critères modifiés de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis) étaient plus fréquentes avec le rivaroxaban : 3,1 % des patients dans le groupe aspirine + rivaroxaban comparé à 1,9 % des patients dans le groupe aspirine seule, avec un HR de 1,70 (IC 95 % ; 1,40-2,05), sans différence significative en termes d’hémorragie intracrânienne. Une réduction de la mortalité a été constatée, avec 313 décès (3,4 %) dans le groupe rivaroxaban + aspirine et 378 (4,1%) dans le groupe aspirine seule (HR : 0,82 ; IC 95 % : 0,71- 0,96 ; p = 0,01, limite pour la significativité 0,0025). Le groupe rivaroxaban seul n’a pas présenté moins d’événements du critère principal, mais plus d’événements hémorragiques. Une analyse des 6 391 patients inclus dans COMPASS pour une artériopathie des membres inférieurs, a montré que la combinaison de rivaroxaban et aspirine réduit aussi de façon significative le risque de présenter un événement indésirable majeur au niveau des membres inférieurs (MALE : ischémie sévère conduisant à une ré-intervention ou une amputation majeure)(15). Dans cette analyse, les 128 patients ayant présenté un événement indésirable majeur au niveau des membres inférieurs ont eu une augmentation significative du risque d’hospitalisation (HR : 7,21 ; p < 0,0001), d’amputation (HR : 197,5 ; p < 0,0001) et de décès (HR : 3,23 ; p < 0,001) par rapport aux patients sans MALE. En comparaison à l’aspirine seule, la combinaison de rivaroxaban 2,5 mg x 2/j et aspirine diminue l’incidence des MALE de 43 % (p = 0,001), le nombre total d’amputations de 58 % (p = 0,001) et celui d’interventions périphériques vasculaires de 24 % (p = 0,03). Sur la base des résultats de COMPASS, la ESVM suggère l’utilisation du rivaroxaban à la dose de 2,5 mg en plus de l’aspirine chez des patients avec une artériopathie symptomatique stable(4). Traitement médical après revascularisation artérielle L’association d’aspirine et de clopidogrel pour au moins 1 mois est à proposer en cas de pose de stent infra-inguinal(3). En cas de pontage infra-inguinal veineux, une anticoagulation par antivitamine K peut être discutée au lieu de l’aspirine, avec un OR de 0,59 (IC 95 % : 0,46-0,76) pour l’occlusion du pontage selon une métaanalyse de la Cochrane(16). En cas de pontage infra-inguinal prothétique, l’association aspirine + clopidogrel peut se discuter, plutôt qu’une anticoagulation par antivitamine K, et est suggérée pendant 6 mois en cas de pontage distal. Si le patient est déjà sous anticoagulation curative, l’ajout d’un antiplaquettaire pour au moins 1 mois peut se discuter après une revascularisation par voie endovasculaire, si le risque hémorragique est faible(3). L’essai VOYAGER-PAD, publié cette année, a comparé le rivaroxaban 2,5 mg x 2/j associé à l’aspirine 100 mg/j, à l’aspirine 100 mg/j seule (bras contrôle) dans la prévention des événements thrombotiques chez les patients ayant bénéficié d’une revascularisation artérielle périphérique(17). La randomisation a eu lieu dans les 10 jours suivant une procédure de revascularisation et le clopidogrel était autorisé jusqu’à 6 mois après la procédure dans les deux groupes (figure). Figure : Étude VOYAGER-PAD. Incidence cumulée des événements indésirables majeurs de membre (ischémie aiguë ou chronique conduisant à une revascularisation ou une amputation majeure d’origine vasculaire) dans le groupe rivaroxaban 2,5 mg x 2/j + aspirine et le groupe aspirine. Le critère principal d’efficacité était un composite d’ischémie aiguë des membres, d’amputation majeure pour des causes vasculaires, d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral ischémique ou de décès d’origine cardiovasculaire. Le principal critère de jugement en matière de tolérance était le saignement majeur (classification TIMI). Un total de 6 564 patients a été randomisé. Le critère d’efficacité est survenu chez 17,3 % des patients du groupe rivaroxaban + aspirine contre 19,9 % dans le groupe aspirine seule (HR : 0,85 ; IC 95 % : 0,76 -0,96 ; p = 0,009). La composante la plus fréquente du critère principal, l’ischémie aiguë des membres, est survenue chez 5,2 % du groupe rivaroxaban et 7,8 % du groupe témoin. Des saignements majeurs TIMI sont survenus chez 2,65 % des patients dans le groupe rivaroxaban et chez 1,87 % dans le groupe témoin (HR : 1,43 ; IC 95 % : 0,97- 2,10 ; p = 0,07). L’étude VOYAGER-PAD représente la première preuve de l’efficacité d’une stratégie associant antiplaquettaire et anticoagulant, dans la réduction des événements locaux après revascularisation dans l’AAMI. Il faut signaler que tant l’étude COMPASS que l’étude VOYAGER-PAD ont été conduites avec des doses d’AOD inférieures aux doses actuellement commercialisées en France. Conclusion Le traitement médicamenteux de l’artériopathie athéromateuse des membres inférieurs repose sur l’association d’un antiplaquettaire, d’une statine et d’un inhibiteur du système rénine-angiotensine. Ce traitement n’est pas mis en place systématiquement en France et peu d’études randomisées contrôlées sont présentes en littérature dans ce contexte clinique. Un intérêt particulier est porté à l’heure actuelle à l’utilisation des anticoagulants oraux directs, ayant montré un intérêt dans la réduction des événements cardiovasculaires et des événements indésirables au niveau des membres inférieurs dans des études randomisées contrôlées.